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Discovery of novel anti-inflammatory compounds targeting NF-KB
Anna Maria Grzywacz
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Verena Dirsch
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30171.84362.527865-4
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Nuclear factor κB (NF-κB) ist die gängige Bezeichnung einer Familie
proinflammatorischer Transkriptionsfaktoren, die durch zahlreiche Stimuli aktiviert
werden und selbst die Transkription vieler Zielgene herbeiführen. So führen sie unter
anderem zur Transkription derjenigen Gene, die für inflammatorische Cytokine,
Adhäsionsmoleküle und Enzyme kodieren. NF-κB ist essentiell für eine
funktionierende Immunantwort, da er eine wichtige Rolle in der unspezifischen und
spezifischen Immunabwehr übernimmt. Im Falle einer Deregulierung der NF-κB
Signalkaskade, wird diesem Transkriptionsfaktor aber auch eine bedeutende Rolle im
Entzündungsgeschehen und in den damit verbundenen Krankheiten, wie z.B. Krebs,
zugeschrieben. Diese Tatsache führt dazu, dass NF-κB ein vielversprechendes Ziel
bei der Erforschung neuer Wirkstoffe darstellt.
Das Pflanzenreich enthält viele noch unerforschten Pflanzen und Inhaltsstoffe mit
möglichen pharmakologischen Effekten. So war es das Ziel dieser Arbeit neue
antientzündliche Wirkstoffe pflanzlicher Herkunft zu finden, die eine Hemmung der
NF-κB Signaltransduktion bewirken. Hauptsächlich wurden hierfür wissenschaftlich
wenig untersuchte Pflanzen über eine computergestützte oder
ethnopharmakologische Herangehensweise ausgewählt
Zur Identifizierung aktiver Extrakte und Inhaltsstoffe wurde ein zellbasierter luciferase
reporter gene assay verwendet.
In dieser Arbeit wurden viele wirksame Pflanzenextrakte und aktive Inhaltsstoffe aus
pflanzlichem Material identifiziert. Für die aktivsten Subtanzen wurden die IC50 Werte
bestimmt. Plumericin aus der Amazonas-Pflanze Himatanthus sucuuba, war die
wirkungsvollste Substanz, die in dieser Arbeit gefunden wurde. Es konnte gezeigt
werden, dass Plumericin den NF-κB Signalweg oberhalb von IκB-α hemmt. Jedoch
muss der Angriffspunkt noch bestimmt werden.
Als weiteres interessantes Ergebnis wurde entdeckt, dass Extrakte aus der Pflanze
Morus alba eine direkte Hemmwirkung auf das Enzym Luciferase besitzen. Dieses
Resultat zeigt eine Schwäche dieses populären Screeningassays.
Zusätzlich wiesen die Extrakte aus der Pflanze Notopterygium sp. nicht nur NF-κB
hemmende Wirkungen auf, sondern zeigten auch unspezifische inhibitorische oder
möglicherweise sogar toxische Wirkungen.
Zusammenfassend wurden in dieser Arbeit neue Substanzen mit hemmender
Wirkung auf den NF-κB Signaltransduktionsweg identifiziert, die als mögliche
Leitstrukturen für die Entwicklung neuer antientzündlicher Arzneistoffe herangezogen
werden können. Des Weiteren wurden aktive Extrakte gefunden, die zusätzlich
fraktioniert werden könnten, um weitere aktive Inhaltsstoffe zu gewinnen. Diese
könnten sich als nützlich im Kampf gegen Krankheiten, die mit Entzündungen
einhergehen, erweisen.
Abstract
(Englisch)
Nuclear factor κB (NF-κB) is the generic name for a family of pro-inflammatory
transcription factors, which are activated by numerous stimuli and which themselves
lead to the transcription of various target genes like those encoding for inflammatory
cytokines, adhesion molecules, enzymes and others. NF-κB is crucial for the proper
immune response, since it plays an important role in innate and adaptive immunity. In
case it is deregulated it can also be a major contributor to inflammation and linked
diseases like cancer. These facts make NF-κB a promising target in drug discovery.
Since the plant kingdom provides a huge number of still unidentified plants and
constituents with potential pharmacological effects, it was the aim of this work to
discover new anti-inflammatory agents from plant sources which target the NF-κB
signaling pathway. Mostly less scientifically examined plants were selected through
ethnopharmacological or computer-aided approaches.
A cell-based NF-κB luciferase reporter gene assay was used to identify active
extracts and compounds.
In this work a lot of active plant extracts and active compounds derived from plant
material have been identified. For the most active substances the IC50 was
determined. Plumericin from the Amazonian plant Himatanthus sucuuba was the
most effective compound identified in this work. This compound was shown to inhibit
the NF-κB pathway upstream from IκB-α, but the target still remains unknown.
As further interesting outcome it has been found that extracts from Morus alba have a
direct inhibiting effect on the luciferase enzyme, showing one limitation of this popular
screening assay.
Additionally extracts from Notopterygium sp. have been found not only to be very
active as NF-κB inhibitors but also to have unspecific inhibitory or possibly toxic
effects.
In summary new compounds which target the NF-κB signaling pathway and which
therefore represent potential leads for the development of novel anti-inflammatory
drugs, have been identified in this work. Furthermore, a number of active extracts
have been identified which could be further fractionated to gain even more active
compounds that could be useful to combat diseases related to inflammation.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
NF-κB inflammation plant
Schlagwörter
(Deutsch)
NF-κB Entzündung Pflanze
Autor*innen
Anna Maria Grzywacz
Haupttitel (Englisch)
Discovery of novel anti-inflammatory compounds targeting NF-KB
Paralleltitel (Deutsch)
Entdeckung neuer antiinflammatorischer Substanzen und Gemische, die auf NF-κB wirken
Publikationsjahr
2011
Umfangsangabe
113 S. : graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Verena Dirsch
AC Nummer
AC08805776
Utheses ID
14283
Studienkennzahl
UA | 449 | | |