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Radiosynthesis and bioevaluation of ABC efflux transporter substrates and inhibitors
Severin Mairinger
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Dr.-Studium der Naturwissenschaften Molekulare Biologie
Betreuer*in
Oliver Langer
Alle Rechte vorbehalten / All rights reserved
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30944.95153.290461-1
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract
(Deutsch)
Durch die Expression von Efflux Transportern schützt die Blut-Hirn-Schranke (BHS) das Gehirn vor diversen Substanzen. Die Efflux Transporter, welche der Adenosine triphosphate-binding cassette (ABC) Transporter-Superfamilie angehören, befinden sich in der luminalen (Blut zugewandten) Membran von Endothelzellen der Gehirnkapillaren. Die bekanntesten Vertreter der ABC Transporter sind P-glycoprotein (Pgp), Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) und die Multidrug Resistance- Associated Proteine (MRPs). In unterschiedlichen neurologischen Erkrankungen, wie die pharmakoresistente Epilepsie und die Alzheimer-Krankheit, konnten Änderung in der Expression und Funktion von ABC Transportern gezeigt werden. Die Positronen Emission Tomographie (PET) ist ein viel versprechendes bildgebendes Verfahren, das eine nicht-invasive Untersuchung der ABC Transporter Funktion und Expression in vivo erlaubt. Zur Visualisierung von ABC Transportern mittels PET werden geeignete radioaktiv markierte Moleküle (Radiotracer) benötigt. Transporter Substrate eignen sich zur Messung der Transporter Funktion, wo hingegen an den Transporter bindende Substanzen die Bestimmung der Transporter Expression erlauben sollten. Zielsetzung dieser Dissertation war die Synthese von Vorläufersubstanzen, deren Radiomarkierung und die in vivo Testung mehrerer neuer PET Tracer zur Visualisierung von Pgp und BCRP Expression und/oder Funktion an der BHS. Geeignete Moleküle wurden auf Grund verfügbarer in vitro Daten sowie ihrer Zugänglichkeit zur Radiomarkierung ausgewählt. In dieser Arbeit wurden das radioaktiv markierte Anti-Epileptikum [11C]Mephobarbital, der Pgp Inhibitor [11C]MC113 und die beiden BCRP Inhibitoren [11C]Methyl 4-((4-(2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)ethyl)phenyl)amino-carbonyl)-2-(quinoline-2-carbonylamino)benzoate und [11C]Ko143 synthetisiert und in PET Experimenten in Wild-Typ und Transporter defizienten Mäusen evaluiert.
Abstract
(Englisch)
The blood-brain barrier (BBB) restricts the access of substances to the brain by the expression of drug efflux transporters belonging to the adenosine triphosphatebinding cassette (ABC) superfamily, which are located in the luminal (blood-facing) membrane of brain capillary endothelial cells. The most important ABC transporters at the BBB are P-glycoprotein (Pgp), breast cancer resistance protein (BCRP) and the multidrug resistance-associated proteins (MRPs). Changes in ABC transporter expression and function at the BBB were shown to occur in different neurological diseases, such as drug-resistant epilepsy and Alzheimer’s disease. Positron emission tomography (PET) is a promising imaging method to non-invasively study ABC transporter function and expression in vivo. PET imaging of ABC transporters requires suitable radiotracers that are either transported substrates to measure transporter function or that bind to the transporter to measure transporter density. Aim of the present thesis was the synthesis of radiolabelling precursors, the radiosynthesis and the in vivo testing of several new PET tracers to visualize Pgp and BCRP expression and/or function at the BBB. Candidate substances were chosen based on available in vitro transporter interaction data and their amenability to radiolabelling. In this work, the radiolabelled antiepileptic drug [11C]mephobarbital, the Pgp inhibitor [11C]MC113 and the two BCRP inhibitors [11C]methyl 4-((4-(2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)ethyl)phenyl)amino-carbonyl)-2-(quinoline-2-carbonylamino)benzoate and [11C]Ko143 were synthesized and characterized in PET experiments in wild-type and transporter knockout mice.

Schlagwörter

Schlagwörter
(Englisch)
Positron Emission Tomography PET Tracer Development ABC Transporter Blood-Brain Barrier Pgp BCRP
Schlagwörter
(Deutsch)
Positronen Emission Tomographie PET Tracer Entwicklung ABC Transporter Blut-Hirn Schranke Pgp BCRP
Autor*innen
Severin Mairinger
Haupttitel (Englisch)
Radiosynthesis and bioevaluation of ABC efflux transporter substrates and inhibitors
Paralleltitel (Deutsch)
Radiosynthese und Bioevaluierung von ABC Efflux Transporter Substraten und Inhibitoren
Publikationsjahr
2016
Umfangsangabe
II, 119 Seiten : Illustrationen, Diagramme
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Simon Ametamey ,
Nicolas Tournier
Klassifikationen
35 Chemie > 35.15 Radiochemie ,
35 Chemie > 35.50 Organische Chemie: Allgemeines ,
44 Medizin > 44.38 Pharmakologie ,
44 Medizin > 44.42 Pharmazeutische Chemie
AC Nummer
AC13324181
Utheses ID
38392
Studienkennzahl
UA | 091 | 490 | |
Universität Wien, Universitätsbibliothek, 1010 Wien, Universitätsring 1