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Targeting a targeted drug – tumor-specific prodrug systems of tyrosine kinase inhibitors
Claudia Karnthaler-Benbakka
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium NAWI aus dem Bereich Naturwissenschaften (Dissertationsgebiet: Chemie)
Betreuer*in
Bernhard Keppler
Alle Rechte vorbehalten / All rights reserved
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-13881.70746.348672-3
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract
(Deutsch)
Krebs ist mit jährlich etwa 14 Millionen Neuerkrankungen und 8 Millionen Todesfällen eine der häufigsten Todesursachen weltweit. Der geschätzte Anstieg auf über 20 Millionen jährliche Krebsinzidenzen bis 2025 verdeutlicht zusätzlich den massiven Einfluss dieser Erkrankung auf die Gesellschaft. Die vorwiegend angewandten Behandlungsmethoden umfassen die operative Entfernung des Tumors, Strahlentherapie und Chemotherapie. Bei letzterer stellt vor allem der Transport der toxischen Verbindung zum Tumor, ohne gesundes Gewebe zu beschädigen, eine der größten Herausforderungen dar. Trotz vielfacher Anstrengungen teilt jedoch ein Großteil der therapeutischen Ansätze nach wie vor das Problem, kaum zwischen Tumor und gesunden Zellen zu unterscheiden, was zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen kann. Auch die relativ junge Substanzklasse der Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs), die zu den gezielten Krebstherapeutika („Targeted Therapeutics“) zählt und eine Reihe an Vorteilen gegenüber den klassischen Chemotherapeutika aufweist, ist vom Auftreten schwerer Nebenwirkungen, bedingt durch die Inhibierung ihrer Zielenzyme in gesundem Gewebe, betroffen. Eine Möglichkeit zur Erhöhung des therapeutischen Index einer Substanz ist die Entwicklung sogenannter Prodrugs. Hierbei handelt es sich um inaktive Derivate eines Arzneimittels, die durch tumorspezifische Mechanismen ausschließlich im Tumorgewebe aktiviert werden können. Interessanterweise wurde dieses Konzept jedoch noch kaum zur Verringerung der Nebenwirkungen von TKIs herangezogen, obwohl es das enorme Potenzial beinhaltet, Tumorakkumulierung und/oder – spezifität durch Verfeinerung des Selektivitätsprofils zu erhöhen. Im Zuge dieser Arbeit wurden tumorspezifische TKI-Prodrugs mit unterschiedlichen Derivatisierungsansätzen und Aktivierungsmechanismen hergestellt und getestet. Das erste Projekt befasste sich mit dem Design eines Derivats von Erlotinib, einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR), und dessen Koordinierung an Co(III), um selektiv durch reduktive Aktivierung im hypoxischen Tumorgewebe wieder freigesetzt zu werden. Die erhaltenen Daten zeigten hypoxieabhängige Wirksamkeit des Komplexes und potente Aktivität des Liganden sowohl in vitro als auch in vivo. Ziel des zweiten Projekts war es, Prodrugs von Erlotinib und dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptor- (VEGFR) Inhibitor Sunitinib – beide in klinischer Anwendung – ohne vorangegangene Derivatisierungen herzustellen, um nach Aktivierung die ursprünglichen, zugelassenen Verbindungen zu erhalten. Auch in diesem Fall war der Aktivierungsmechanismus hypoxiebasiert, jedoch kamen 2-Nitroimidazole als bioreduzierbare Einheiten zum Einsatz, was Vergleiche in der Anwendbarkeit dieser Strategie zwischen anorganischen und organischen Ansätzen ermöglichte. Die synthetisierten Verbindungen wurden auf ihre reduktive Freisetzung und in vitro-Antitumorwirkung untersucht. Zusätzlich wurden Dockingexperimente durchgeführt. Im dritten Projekt wurde eine Cathepsin B-spaltbare Prodrug von Sunitinib als Beispiel für eine tumorspezifisch enzymbasierte Substanzfreisetzung hergestellt und auf enzymatische Aktivierbarkeit und antiproliferative Eigenschaften untersucht. Zusammenfassend konnte mit den erhaltenen Daten ein Grundsatzbeweis für die Anwendbarkeit aller gezeigten Prodrugstrategien auf die Substanzklasse der Targeted Therapeutics erbracht werden, was eine wichtige Basis für die zukünftige Entwicklung von TKI-Prodrugs schafft.
Abstract
(Englisch)
Cancer is one of the major causes of mortality worldwide. With approximately 14 million new cases, 8 million tumor‐related deaths, and an estimated increase to over 20 million incidences by 2025 annually, this disease puts a tremendous burden on human society. Common treatment methods are surgery, radiotherapy, and chemotherapy. Concerning chemotherapy, one of the main challenges is the delivery of the toxic agent to the tumor without affecting healthy tissue. However, most of the currently used therapeutics still have the disadvantage of damaging healthy cells and, thus, causing painful and unpleasant adverse effects. Also the clinical use of small molecule tyrosine kinase inhibitors (TKIs), a young class of targeted therapeutics, which marked a milestone in anticancer treatment, is limited by the occurrence of serious toxic effects due to a lack of selectivity, caused by the inhibition of their targets in healthy tissue. One possible approach to enhance a compound's therapeutic index is the design of so-called prodrugs, which are inactive versions of a drug that can be activated by tumor-specific mechanisms only at the target site. However, for the large class of TKIs hardly any attempts to develop prodrug systems have been made so far, although this concept possesses the huge potential to increase tumor accumulation and/or specificity by refining their selectivity profile. Within this work, tumor-specific prodrugs of TKIs were prepared, following different derivatization approaches and activation mechanisms. In the first project, a derivative of the epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor erlotinib was designed and coordinated to Co(III) to be released upon reductive activation in the hypoxic tumor environment. The obtained data revealed hypoxia-activatable properties and potent anticancer activity of the complex in vitro and in vivo. The second project went one step further by trying to generate prodrugs of erlotinib and the vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) inhibitor sunitinib – both clinically applied – without any prior derivatization, so that the original approved drug would be obtained upon activation. The activation mechanism in this case was also based on hypoxia, however, with the difference of using 2-nitroimidazoles as bioreducible units, allowing the comparison of the applicability of inorganic and organic approaches to the class of TKIs. The prodrugs were tested for their reductive activation properties and in vitro anticancer activity. Additionally, molecular docking studies were performed. In the third project, a cathepsin B-cleavable prodrug of sunitinib was prepared as an example for a tumor-specific enzyme-based drug release and investigated on its enzymatic activation properties and antiproliferative potency. Overall, the obtained data showed proof of principle for all strategies, proved that the prodrug concept can be transferred to the class of targeted therapeutics, and present an important basis for future development of TKI prodrugs.

Schlagwörter

Schlagwörter
(Englisch)
Cancer anticancer therapy chemotherapy prodrug targeted therapeutic hypoxia cathepsin B tyrosine kinase tyrosine kinase inhibitor erlotinib sunitinib
Schlagwörter
(Deutsch)
Krebs Krebstherapie Chemotherapie Prodrug zielgerichtete Therapeutika Hypoxie Cathepsin B Tyrosinkinase Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib Sunitinib
Autor*innen
Claudia Karnthaler-Benbakka
Haupttitel (Englisch)
Targeting a targeted drug – tumor-specific prodrug systems of tyrosine kinase inhibitors
Paralleltitel (Deutsch)
Tumorspezifische Prodrugsysteme von Tyrosinkinaseinhibitoren
Publikationsjahr
2016
Umfangsangabe
VI, 123 Seiten : Illustrationen, Diagramme
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Ingo Ott ,
Christopher Gerner
Klassifikationen
35 Chemie > 35.42 Präparative Anorganische Chemie ,
35 Chemie > 35.43 Koordinationsverbindungen, Komplexchemie ,
35 Chemie > 35.52 Präparative Organische Chemie ,
44 Medizin > 44.42 Pharmazeutische Chemie ,
44 Medizin > 44.81 Onkologie
AC Nummer
AC13403594
Utheses ID
39729
Studienkennzahl
UA | 796 | 605 | 419 |
Universität Wien, Universitätsbibliothek, 1010 Wien, Universitätsring 1