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Docking of photoswitchable ligands in the human serotonin transporter
Yuntao Hu
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Computational Science
Betreuer*in
Gerhard F. Ecker
Alle Rechte vorbehalten / All rights reserved
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-27561.20144.430360-4
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Das Interesse an der Entwicklung von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) hat in den letzten Jahrzehnten zugenommen, da sie als Antidepressiva weit verbreitet sind. In jüngster Zeit hat die Photopharmakologie immer mehr Aufmerksamkeit auf sich gezogen, da sie die Lichtsteuerung der biologischen Systeme unter Verwendung photoschaltbarer Verbindungen ermöglicht. Azo und Hemithioindigo (HTI) sind zwei der häufigsten Photoschalter in der Photopharmakologie.
In dieser Arbeit, Docking-Studien von 13 Liganden, einschließlich Paroxetin, Azo-Analoga und HTI-Analoga, die menschliche Serotonin-Transporter (hSERT) zentrale Bindungsstellen wurden durchgeführt unter Verwendung von drei Docking-Programme, das heißt GOLD, Autodock und Autodock Vina. Hier konzentriere ich mich auf die E- und Z-Konfiguration von Azo-Liganden (DD482). Die Ergebnisse zeigten, dass die Positionen DD482 - (E) und DD482 - (Z) eine relativ geringe quadratische Abweichung (RMSD) in molekularer Orientierung im Vergleich zu Paroxetin in der Kristallstruktur aufweisen, was darauf schließen lässt, dass die photoschaltbaren Liganden eine ähnliche Bindungsart aufweisen die Bindungstasche. Die DD482- (Z) zeigte auch eine niedrigere RMSD- und Molekularmechanik-verallgemeinerte Born-Oberflächenbereich- (MM / GBSA) -Bindungsenergie und eine höhere GOLD-PLP-Tauglichkeit als ihre E-Isomere, DD482- (E). Dies unterstützt die biologischen Ergebnisse, dass die höhere Aktivität von DD482- (Z) auf hSERT-Hemmung gefunden wurde. Darüber hinaus fand ich, dass HTI-Analoga aufgrund des begrenzten Platzes in der Tasche schwer in die Bindungsstelle von hSERT passen. Diese molekularen Dockingstudien vertiefen unser molekulares Verständnis der Bindungsmechanismen photoschaltbarer Liganden.
Abstract
(Englisch)
The interest in the development of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) has increased over the past decades as they are widely used as antidepressant drugs. Recently, photopharmacology has drawn more and more attention as it enables the light control of the biological systems using photoswitchable compounds. Azo and hemithioindigo (HTI) are two of most common photoswitches applied in photopharmacology.
In this work, docking studies of 13 ligands, including paroxetine, Azo-analogs, and HTI-analogs, to human serotonin transporter (hSERT) central binding sites were performed using three docking programs, i.e. GOLD, Autodock, and Autodock Vina. Here my analysis focus on the E and Z configurations of Azo ligands (DD482). The results revealed that the poses of DD482-(E) and DD482-(Z) demonstrating a rather low root mean square deviation (RMSD) in the molecular orientation compared to the paroxetine in the crystal structure, indicating the photoswitchable ligands exhibited similar binding mode in the binding pocket. The DD482-(Z) also demonstrated lower RMSD and molecular mechanics generalized Born surface area (MM/GBSA) binding energy and higher GOLD PLP fitness than its E isomers, DD482-(E). This supports the biological results that the higher activity of DD482-(Z) on hSERT inhibition was found. Moreover, I found HTI analogs were hard to fit into the binding site of hSERT due to the limit space in the pocket. These molecular docking studies deepen our molecular understanding of the binding mechanisms of photoswitchable ligands.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Paroxetin Pharmazeutisch Docking Ligand
Autor*innen
Yuntao Hu
Haupttitel (Englisch)
Docking of photoswitchable ligands in the human serotonin transporter
Publikationsjahr
2018
Umfangsangabe
48 Seiten : Illustrationen, Diagramme
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Gerhard F. Ecker
Klassifikationen
44 Medizin > 44.00 Medizin: Allgemeines ,
54 Informatik > 54.00 Informatik: Allgemeines
AC Nummer
AC15175311
Utheses ID
47916
Studienkennzahl
UA | 066 | 910 | |