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Präklinische pharmakokinetische Untersuchungen aktueller Tyrosinkinase-Inhibitoren
Maximiliane Keplinger
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Diplomstudium Pharmazie
Betreuer*in
Martin Czejka
Alle Rechte vorbehalten / All rights reserved
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30920.45616.229764-9
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract
(Deutsch)
In den letzten Jahren gewannen die zielgerichteten Therapien im Bereich der Krebsforschung immer mehr an Bedeutung. Sie richten sich gegen spezifische Moleküle und Signalwege von Krebszellen und sind daher erheblich nebenwirkungsärmer als die herkömmliche Chemotherapie, die für Jahrzehnte als wichtigster medizinischer Fortschritt galt. Insbesondere die Tyrosinkinasen bieten einen wichtigen Angriffspunkt in der zielgerichteten Therapie, weil sie für die Regulierung des Zellwachstums wesentlich sind. Da die in dieser Arbeit untersuchten Tyrosinkinasehemmer noch nicht zugelassen sind, ist die Prüfung, ob die pharmakokinetischen Eigenschaften günstig sind oder nicht, von erheblicher Bedeutung. Die dadurch gewonnen Erkenntnisse bilden eine wesentliche Entscheidungsgrundlage für weiterführende Forschungsvorhaben. Mit Hilfe der Resultate aus den Test-Kits lässt sich das pharmakokinetische Verhalten der Sub-stanzen gut vorhersagen. Jedoch handelt es sich hier nur um Richtwerte, da die komplexen Vorgänge im menschlichen Organismus in einem in-vitro System nicht exakt reproduziert wer-den können. Die erhaltenen Werte zeigen, dass alle 6 untersuchten Tyrosinkinasehemmer hohe Plasmaproteinbindungen und Verteilungsvolumina aufweisen. Die Ergebnisse für die Plasmaproteinbindungen lagen zwischen 84,2% und 98,6% und waren somit signifikant. Das bedeutet, dass bereits geringfügige Änderungen der Plasmakonzentratio-nen, zum Beispiel verursacht durch Leber oder Nierenschädigungen, welche die Albumin und AGP-Spiegel senken, zu einer raschen und unvorhersehbaren Erhöhung des freien Anteils und somit zu toxischen Nebenwirkungen führen kann. Am Beispiel vom Tyrosinkinasehemmer Vatalanib, welcher eine fraction bound von 98,6% und eine fraction unbound von 1,4% hat, führt bereits eine minimale Änderung der Verhältnisse, um zum Beispiel 2%, zu einer fraction bound von 97,2% und einer fraction unbound von 2,8 % . Die fraction unbound würde also um 100% steigen. Es könnte natürlich auch sein, dass die Plasmakonzentration oder AGP steigt, zum Beispiel bei Stress oder Entzündungen. Dadurch würde der gebundene Anteil steigen, was wiederum eine Dosiserhöhung erfordern könnte. Auch die Wechselwirkung mit anderen Arzneistoffen, die ebenfalls eine hohe Plasmaproteinbindung zeigen, könnte zu einer Veränderung der Verhältnisse führen. Ein Arzneistoff könnte verdrängt werden oder die Bindung blockieren, was den gebundenen Anteil erhöhen würde. Die in dieser Diplomarbeit untersuchten Substanzen wiesen Verteilungsvolumina zwischen 6,319/kg (welches ein Vielfaches des Körpervolumens darstellt) und 0,86 l/kg auf. Dies bedeutet, dass die Substanzen hauptsächlich im Gewebe gespeichert bzw gebunden werden. Um entsprechend wirken zu können, wäre eine höhere Dosierung erforderlich. Die Werte zur Bindungsrate an Lebermikrosomen waren, bis auf Pictilisib und Vatalanib, eher niedrig, was eine erhöhte Verstoffwechslung erfordert. Auch die Affinität zu intestinalen Membranen und Gehirnmembranen war durchwegs niedrig, ebenso wie die intestinale Permeabilität. Dies bedeutet, dass nur ein geringer Anteil der Substanzen in der Lage ist die jeweiligen Membranen zu durchdringen und somit der im Plasma verbleibende Anteil steigt. Die Ergebnisse dieser Arbeit stellen einen wertvollen Beitrag in der Entwicklung neuer Tyrosinkinasehemmer dar.
Abstract
(Englisch)
In recent years, targeted therapies have become increasingly important in cancer research. They are directed against specific molecules and signalling pathways of cancer cells and therefore have considerably fewer side effects than conventional chemotherapy, which for decades was regarded as the most important medical progress. In particular, tyrosine kinase offers an important option for targeted therapy because they are essential for the regulation of cell growth. Since the tyrosine kinase inhibitors investigated in this study have not yet been approved, the examination of whether the pharmacokinetic properties are favourable or not is of considerable importance. The knowledge gained in this way forms an essential basis for decisions on further research projects. The results of the test kits can be used to predict the pharmacokinetic behaviour of the substances. However, these are only guideline values, as the complex processes in the human organism cannot be reproduced exactly in an in-vitro system. The obtained values show that all 6 examined tyrosine kinase inhibitors have high plasma protein binding and distribution volumes. The results obtained for the plasma protein binding were significant, with values between 84.2% and 98.6%. This means that even minor changes in plasma concentrates, e.g. caused by liver or kidney damage, which lower albumin and AGP levels, can lead to a rapid and unpredictable increase in the free fraction and as such to toxic side effects. Using the example of the tyrosine kinase inhibitor Vatalanib, which has a fraction bound of 98.6% and a fraction unbound of 1.4%, even a minimal change in ratios, for example by 2%, leads to a fraction bound of 97.2% and a fraction unbound of 2.8%. Therefore, the fraction un-bound would increase by 100%. It could of course also be that the plasma concentration or AGP increases, for example during stress or inflammation. This would increase the bound fraction, which in turn could require an increase in dosage. The interaction with other drugs, which also show a high plasma protein binding, could also lead to a change in the conditions. A drug could be displaced or block the binding, which would increase the bound portion. The substances investigated in this thesis had distribution volumes between 6.319/kg (450l) (which is a multiple of the body volume) and 0.86 l/kg (60l). This means that the substances are mainly stored or bound in the tissue. A higher dosage would be necessary to be able to act accordingly. With the exception of pictilisib and vatalanib, the values for the binding rate to liver microsomes were rather low, which requires increased metabolism. The affinity to intestinal membranes and brain membranes was also consistently low, as was intestinal permeability. This means that only a small proportion of the substances is able to penetrate the respective membranes and thus the proportion remaining in the plasma increases. The results of this work represent a valuable contribution to the development of new tyrosine kinase inhibitors.

Schlagwörter

Schlagwörter
(Englisch)
tyrosine kinase inhibitors
Schlagwörter
(Deutsch)
Tyrosinkinasen
Autor*innen
Maximiliane Keplinger
Haupttitel (Deutsch)
Präklinische pharmakokinetische Untersuchungen aktueller Tyrosinkinase-Inhibitoren
Publikationsjahr
2018
Umfangsangabe
62 Seiten : Diagramme
Sprache
Deutsch
Beurteiler*in
Martin Czejka
Klassifikation
30 Naturwissenschaften allgemein > 30.00 Naturwissenschaften allgemein: Allgemeines
AC Nummer
AC15275218
Utheses ID
48966
Studienkennzahl
UA | 449 | | |
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