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Internal selectivity profiling of the human serotonin transporter

Lisa Schiessling

Art der Arbeit

Diplomarbeit

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)

Diplomstudium Pharmazie

Betreuer*in

Gerhard Ecker

Mitbetreuer*in

Claire Colas

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-10253.72606.925353-4

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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Diese Diplomarbeit beschäftigt sich mit der Verbesserung der Depressionstherapie. Hierfür wurde die S2 Bindungstasche des Serotonintransporters als Zielstruktur für neue Wirkstoffe gewählt, begründet durch die Hypothese, S2 könnte der Selektivitätsfilter des Transporters sein. Dadurch würden Nebenwirkungen reduziert werden. Um S2-spezifische Inhibitoren zu finden, muss zuerst der Bindungsmechanismus von Molekülen in S2 untersucht werden, um Aminosäuren zu finden, die wichtig für eine Interaktion sind. Dies wurde mit Dockingexperimenten untersucht. Weiters wurde das verlässlichste Affinitätsberechnungsprogramm gesucht, indem die Spearman und Pearson Korrelation zwischen vorhergesagten und experimentell getesteten Affinitätswerten berechnet wurden, mit dem Ergebnis, dass der Docking Score am besten mit experimentellen Werten korreliert. Danach wurde ein automaischer Ablauf eines Screenings einer virtuellen Datenbank entworfen, um neue S2-spezifische Inhibitoren zu finden. Diese Arbeit führte zu der Schlussfolgerung, dass ein S2-spezifischer Inhibitor zwei Kriterien erfüllen muss: einerseits, für interne Selektivität gegenüber S1, braucht das Molekül eine gewisse Größe, da S2 die größere Bindungstasche ist, andererseits, für externe Selektivität gegenüber anderen Monoamintransportern, sollte das Molekül mit der Aminosäure Phe 556 interagieren, da diese in NET und DAT nicht konserviert ist.

Abstract

(Englisch)

In this diploma thesis, it was investigated to target the low affinity S2 binding site instead of the high affinity S1 binding site of the serotonin transporter, to improve the therapy of depression. This was done according to the hypothesis of S2 being the selectivity filter of the transporter and therefore, targeting S2 could reduce side effects of new antidepressants. To find S2-specific inhibitors, first of all the binding mode of inhibitors in the S2 binding site needs to be investigated. This was done by Docking experiments of known inhibitors of SERT, with the goal to find those residues that participates in crucial interactions for drug binding. Secondly, the most reliable affinity program needed to be defined. This was done by a Spearman and Pearson correlation coefficient calculation between predicted and experimental values, with the result that the Docking Score correlates the best with experimental values. Finally, an automatized Workflow was designed to perform a screening of a virtual database to find new S2-specific inhibitors. All this computational work led to the conclusion, that an S2-specific inhibitor for hSERT should fulfill two criteria: on the one hand, for internal selectivity against the S1 binding site, the compound needs a certain size since the S2 pocket offers more space than the S1 pocket, and on the other hand, for external selectivity against other monoamine transporters, the compound should interact with the residue Phe 556, since this residue is not conserved in NET and DAT.

Autor*innen

Lisa Schiessling

Haupttitel (Englisch)

Internal selectivity profiling of the human serotonin transporter

Paralleltitel (Deutsch)

Untersuchungen zur internen Selektivität am humanen Serotonintransporter

Publikationsjahr

2020

Umfangsangabe

74 Seiten : Illustrationen, Diagramme

Sprache

Englisch

Beurteiler*in

Gerhard Ecker

Klassifikation

35 Chemie > 35.06 Computeranwendungen

AC Nummer

AC16106619

Utheses ID

54493

Studienkennzahl

UA | 449 | | |

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