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"Toxicosteres" - development of a KNIME workflow to analyse the change of toxicity through bioisosteric replacements

Julia Mayer

Art der Arbeit

Diplomarbeit

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)

Diplomstudium Pharmazie

Betreuer*in

Gerhard Ecker

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-16294.25401.635467-5

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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Die am schwersten vorhersehbare Eigenschaft im Zuge der Entwicklung eines Medikaments stellt die Toxizität dar. Sie hängt von vielen verschiedenen Faktoren ab und ist einer der Hauptgründe, warum Arzneimittelkandidaten vor der Zulassung scheitern oder bereits zugelassene Medikamente wieder vom Markt genommen werden müssen. Daher können Computermodelle von „structural alerts“, bestimmte funktionelle Gruppen oder Substrukturen, ein wichtiges Tool sein um das Risiko von toxischen Effekten bereits zu einem frühen Zeitpunkt in der Entwicklung zu minimieren. Das Ziel dieser Arbeit ist es, zu untersuchen, ob das Toxizitätspotential der Moleküle durch den Austausch von bioisosteren Gruppen reduziert werden kann. Um das zu erreichen wurde ein Workflow mit dem Programm KNIME analytics platform erstellt und fünf Toxizitätsdatenbanken mit genau definierten Endpunkten nach diesen Bioisosteren durchsucht. Die Analyse hat gezeigt, ob der Austausch der Paare zu einem mehr oder wenigen toxischen Molekül führte oder gleich blieb. Die Interpretation der Resultate wurde dadurch erschwert, dass die Zahl der Ergebnisse aus dem Screening-Prozess für jedes bioisostere Paar in einem großen Maß geschwankt hat und die meisten Paare zu gemischten Ergebnissen geführt haben. Diese Studie könnte ein wichtiger Ansatz sein, um den Einfluss kleiner struktureller Veränderungen in Molekülen auf ihr Toxizitätsprofil zu zeigen und könnte als Grundlage für weitere Entwicklungen dienen.

Abstract

(Englisch)

The property that is most difficult to predict during drug development is toxicity. It depends on many different factors and is one of the major reasons why drug candidates fail before admission or why already approved drugs have to be removed from the market. Therefore, computational models about structural alerts may be an important tool to minimize the risk of toxic effects already at an early stage of development. The aim of this work is to investigate if the toxicity profile of molecules may be reduced by replacing selected bioisosteres by another. To achieve this, a workflow in KNIME analytics platform was developed and five toxicity databases with clearly defined endpoints were screened for bioisosteric replacements. The analysis showed if the exchange of the bioisosteres led to a more or less toxic molecule than the starting molecule or if it remained unchanged. What made the interpretation of the results difficult was the fact that the number of results gained through the screening process for each bioisosteric pair fluctuated in a wide range and that the results of most of the pairs had a mixed outcome. This study may be an important approach to show the impact that small changes in the structure of a molecule can have on its toxicity profile and may be the basis for further development.

Autor*innen

Julia Mayer

Haupttitel (Englisch)

"Toxicosteres" - development of a KNIME workflow to analyse the change of toxicity through bioisosteric replacements

Publikationsjahr

2020

Umfangsangabe

54 Seiten : Illustrationen, Diagramme

Sprache

Englisch

Beurteiler*in

Gerhard Ecker

Klassifikation

35 Chemie > 35.06 Computeranwendungen

AC Nummer

AC16085096

Utheses ID

56046

Studienkennzahl

UA | 449 | | |

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