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Metabolism, disposition and anti-cancer activity of the plant-derived stilbenes resveratrol and piceatannol
Thanh Phuong Nha Vo
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Walter Jäger
Alle Rechte vorbehalten / All rights reserved
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29253.38237.862663-2
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract
(Deutsch)
Resveratrol (trans-3,4’,5-trihydroxystilben) und dessen natürlicher Metabolit Piceatannol (trans-3,4,3’,5’-tetrahydroxystilben) stellen Nahrungsbestandteile dar, die in Weintrauben, Rotwein und verschieden Heilpflanzen vorkommen. Wegen ihrer zahlreichen gesundheitsfördernden Effekte genießen beide große Aufmerksamkeit. Trotz intensiver Metabolisierung von Resveratrol zu zahlreichen Glukuroniden und Sulfaten, die anschließend über die Galle und in den Urin ausgeschieden werden, ist nicht bekannt ob und wie eine kurzzeitige Cholestase die Biotransformation und Verteilung verändert. Im Vergleich zu Resveratrol gibt es kaum Daten über eine Metabolisierung sowie Wirkung auf humane Mammakarzinomzellen von Piceatannol. In der vorliegenden Dissertation sollte daher erstmals die Verfügbarkeit von Resveratrol in einem isolierten, perfundierten Rattenlebermodell während eines mechanischen Verschlusses des Gallenganges sowie nach Gabe von Vasopressin untersucht werden. Es zeigte sich, dass eine kurzeitig erzeugte Cholestase jedoch nicht eine Gabe von Vasopressin den Efflux aller sechs detektierbaren Glukuronide und Sulfate von Resveratrol in das Perfusat reversible um das 3.7-fache steigerte. Glukuronidierung stellt für Piceatannol ebenfalls einen Hauptmetabolisierungsweg dar, da mittels humaner Lebermikrosomen drei Monoglukuronide (M1-M3) nachgewiesen und idenitifiziert werden konnten. Weiters zeigten Versuche mit rekombinanten Glukuronosyltransferasen, dass die Bildung von M1 und M3 durch UGT1A1 und UGT1A8 katalysiert werden, während M2 nahezu ausschließlich von UGT1A10 geformt wird. In humanen Mammakarzinomzelllinien bewirkten nanomolare Konzentrationen von Piceatannol über Aktivierung des Progesteronrezeptors und der Proteinkinase MAPK einen Anstieg der Zellproliferation. Im Gegensatz dazu hemmten mikromolare Konzentrationen von Piceatannol die Synthese von dNTP und aktivierten Chk2 und p38-MAPK was eine Hemmung des Wachstums von Tumorzellen bewirkte. Konzentration von über 100 µM bewirkten einen Zelltod durch Apoptose. Eine verstärkte Glukuronidierung in der humanen Leber könnte jedoch die beobachteten pro- und anti-karzinogenen Effekte von Piceatannol nach dessen oraler Aufnahme aufheben.
Abstract
(Englisch)
Resveratrol (trans-3,4’,5-trihydroxystilbene) and its natural metabolite piceatannol (trans-3,4,3’,5’-tetrahydroxystilbene) are dietary constituents, found in grapes, red wine and various medicinal plants. They gained a lot of attention because of their numerous favourable effects on human health. Although resveratrol is extensively metabolized to glucuronides and sulfates, which are mainly excreted into bile and urine, the metabolism and disposition of resveratrol and its conjugates during short-term cholestasis has not been described yet. Compared to resveratrol, little is known about biotransformation of piceatannol and its cytotoxicity against human breast cancer cell lines. In this thesis, the effect of bile duct ligation and application of vasopressin on resveratrol metabolism and disposition was investigated in an isolated perfused rat liver model demonstrating that bile duct ligation but not vasopressin application caused a significant increase in the perfusate efflux of all six detected glucuronides and sulfates for up to 3.7-fold. Glucuronidation is also a major biotransformation pathway for piceatannol as shown in human liver by using liver microsomes leading to the formation of three monoglucuronides (M1-M3). Further experiments with human recombinant glucuronosyltransferases also revealed that the formation of M1 and M3 is catalyzed by UGT1A1 and UGT1A8, whereas M2 almost exclusively by UGT1A10. In human breast cancer cell lines, it was possible to show for the first time that nanomolar piceatannol concentrations signal through the progesterone receptor, and the protein kinase MAPK with an acceleration of cancer cell proliferation. In contrast, micromolar concentration inhibited dNTP synthesis, activated Chk2 and p38-MAPK and this was accompanied by an attenuation of cancer cell growth. Only very high piceatannol concentrations (>100 μM) permitted apoptosis-like cell death. Extensive glucuronidation in the liver, however, may counteract the observed procarcinogenic and anti-cancer effects in humans after dietary oral uptake of piceatannol.

Schlagwörter

Schlagwörter
(Englisch)
resveratrol piceatannol metabolism anti-cancer breast cancer cells
Schlagwörter
(Deutsch)
Resveratrol Piceatannol Metabolismus Brustkrebszellen Antitumorwirkung
Autor*innen
Thanh Phuong Nha Vo
Haupttitel (Englisch)
Metabolism, disposition and anti-cancer activity of the plant-derived stilbenes resveratrol and piceatannol
Paralleltitel (Deutsch)
Metabolismus, Verfügbarkeit und Antitumorwirkung der pflanzlichen Stilbene Resveratrol und Piceatannol
Publikationsjahr
2009
Umfangsangabe
149 S. : graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Istvan Zupko ,
Enikö Kallay
Klassifikation
44 Medizin > 44.40 Pharmazie, Pharmazeutika
AC Nummer
AC07452009
Utheses ID
5846
Studienkennzahl
UA | 091 | 449 | |
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