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Effect of the mycotoxins beauvericin and enniatin on bone under physiological and malignant conditions
Flora Tedjiotsop Feudjio
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Oskar Hoffmann
DOI
10.25365/thesis.11658
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29797.28584.191161-9
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Beauvericin (BEA) und Enniatine (ENN) sind strukturell verwandte, sekundäre Metabolite (Cyclohexadepsipeptide) von Fusarium und als Kontamination von Nahrungs-und Futtermitteln beschrieben. Basierend auf Publikationen, daß strukturell verwandte Mykotoxine die Differenzierung und Funktion von Osteoklasten beeinflussen können, stellte sich die Frage, ob diese Substanzklasse zur Behandlung von Knochenerkrankungen eingesetzt gezogen werden kann. Ziel dieser Arbeit war es daher, die pharmakologische und toxikologische Wirkung von BEA und ENN auf Knochenzellen - Osteoblasten und Osteoklasten- und Tumore, die selektiv in den Knochen metastasieren bzw. Kno¬chentumore entwickeln, zu untersuchen. BEA hemmte die Knochenresorption durch eine Zerstörung des Resorptionsapparates des Osteoklasten, des Aktinrings. Im Gegensatz dazu beeinflußte ENN die Struktur des Aktinringes nicht und hemmte die Knochenresorption über eine Verminderung der Differenzierung von Vorstufen zu reifen Osteoklasten. BEA zeigte keinen toxischen Einfluss auf reife Osteoklasten, induzierte jedoch Apoptose bei Osteoklastenvorläufern über Mechanismen, die auf erhöhter Phosphorylierung von ERK1/2 basieren. Im Gegensatz dazu reduzierte ENN die Viabilität von Osteoklasten, dies erfolgte über einen Src/Akt-abhängigen Mechanismus, die ausgelösten Modulation der Signaltransduk¬tionswege waren ähnlich der Wirkung von PP2, einem Standardinhibitor der Src-Kinase. BEA und ENN hemmen somit über unterschiedliche Mechanismen die Lebensspanne und Aktivität von Osteklasten. Anschließend wurde die Wirkung von BEA und ENN auf das Wachstum, Zell¬viabili¬tät und Apoptoseinduktion von knochenspezifischen Tumortypen untersucht. BEA und ENN hemmten die Viabilität metastasierender Tumorzelllinien (MDA-MB-231 für Mamacarcinom und PC3 für Prostatacarcinom ) und nicht metastasierende Tumorzellen (U2OS) in der Konzentra¬tion von 5 µM bereits innerhalb von 24 h. Bei längerer Einwirkzeit war die Induktion der Apoptose bei metasta¬sierenden Tumorzellen stärker als bei nicht metastasierenden Zellen, wobei ENN potenter als BEA war. Zur weiteren Charakterisierung wurde die Wirkung der beiden Mykotoxine auf die wichtigsten Signaltransduktionswege von Zellproliferation und Apoptose untersucht. Hier zeigte sich, daß der p38 MAPK-Signaltransduktionsweg in allen Zelllinien aktiviert wurde, der ERK-Weg war in MDA-MB-231 inaktiviert und in PC3- und U2OS-Zellen stimuliert. BEA stimulierte die Spaltung des Apoptosemarker-Enzyms bei allen Zelltypen, ENN hingegen nur bei PC3. E-Cadherin, einem Marker für Zelladhäsion wurde in allen Zelllinien durch BEA und ENN stimuliert.
In dieser Arbeit konnten die die antiresorptiven und antitumoralen Effekte von BEA und ENN beschrieben und charakterisiert werden, die Ergebnisse zeigen ihr Potential in der Therapie von osteolytischen Knochenerkrankungen, wie Osteoporose, sowie Knochentumore und -metastasen.
Abstract
(Englisch)
Beauvericin (BEA) and enniatins (ENN) are structurally related cyclohexadepsipeptides produced by Fusarium that are known to contaminate food and feed. There is compelling evidence that fungal toxins may influence development and activity of osteoclasts (OC) and consequently, may be useful for the treatment of osteoporosis and bone tumors. Thus, this study aimed to characterize pharmacological and toxicological activities of BEA and ENN on bone cells (osteoblasts and osteoclasts), as well as on metastatic (MDA-MB-231 and PC3) and non metastatic (U2OS) cancer cell lines.
BEA inhibited bone resorption by disrupting the resorbing organelle (actin ring) of OC, while ENN did not affect the actin ring structure and inhibited bone resorption directly by reducing the number of TRAP-positive OC. Moreover, BEA did not affect cell viability of mature OC, but induced apoptosis in pre-fusion OC, likely by mechanisms involving ERK1/2 phosphorylation. Interestingly, ENN inhibited OC viability in a Src/Akt dependent manner and induced signal transduction pathways similar to PP2, a reference Src inhibitor. These data suggest that BEA and ENN differentially regulate OC life span and activity.
Inhibition of cell growth, cell viability and induction of apoptosis was observed in MDA-MB-231, PC3 and U2OS. BEA and ENN similarly affected the metastatic (MDA-MB-231 and PC3) and non metastatic cell viability (U2OS), as early as 24 h, with a significant effect observed already at 5 µM drug. Both inhibitors more potently induced apoptosis after 24 h in metastatic cells compared to non metastatic, with ENN being more potent compared to BEA. We studied the signaling pathways leading to proliferation, survival, apoptosis and motility. Interestingly, the metastatic profile did not seem to confer any selective advantage for the effects of both inhibitors at the molecular level. Indeed, while the p38 MAPK pathway remained continuously activated in all cell lines, BEA and ENN inactivated ERK in MDA-MB-231 as opposed to its upregulation in PC3 and U2OS. Moreover, BEA was able to induce PARP cleavage in all cell lines, whereas ENN did so only in PC3. Finally, E-cadherin was upregulated in all cell lines following BEA or ENN treatment.
These data demonstrate the antiresorptive and antitumoral activities of BEA and ENN, and their therapeutic potential in the treatment of OC-induced bone loss, bone cancer and skeletal metastases.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
mycotoxins beauvericin enniatin bone tumour
Schlagwörter
(Deutsch)
Mykotoxine Beauvericin Enniatin Knochen Tumor
Autor*innen
Flora Tedjiotsop Feudjio
Haupttitel (Englisch)
Effect of the mycotoxins beauvericin and enniatin on bone under physiological and malignant conditions
Paralleltitel (Deutsch)
Wirkung der Mykotoxine Beauvericin und Enniatin auf den Knochen unter physiologischen und malignen Bedingungen
Publikationsjahr
2010
Umfangsangabe
XII, 132 S. : Ill., graf. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Annalisa Santucci ,
Peter Pietschmann
Klassifikation
44 Medizin > 44.38 Pharmakologie
AC Nummer
AC08261172
Utheses ID
10519
Studienkennzahl
UA | 091 | 449 | |