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Overcoming resistance against ErbB inhibitory drugs by simultaneously targeting downstream effector kinases in breast cancer cells
Victoria Saferding
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Betreuer*in
Thomas Decker
DOI
10.25365/thesis.12251
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29208.19932.134470-0
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Die ErbB Rezeptor Familie spielt eine wichtige Rolle in der Entstehung von Brustkrebs. Sie zeigt sehr oft eine Deregulierung in Krebserkrankungen. Der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) bindet am EGF Rezeptor (EGFR) und aktiviert ein Netzwerk von Signalwegen. Die zwei bedeutendsten nachgeschalteten Signalwege von EGFR sind der mitogen aktivierte Proteinkinase (MAPK)- und der Phosphoinositide 3-kinase (PI3K)- Weg.
Der Effekt von zwei irreversiblen ErbB Inhibitoren genannt Pelitinib und Canertinib wurde in Brustkrebszelllinien getestet. In einigen Zellen zeigten sie gute wachstumsinhibierende Effekte, jedoch gibt es immer noch einige, die resistent auf eine Behandlung mit diesen Substanzen reagieren. In unserer Studie haben wir uns auf zwei bestimmte Brustkrebszelllinien, SKBR3 und T47D, konzentriert, die resistent und sensitiv auf ErbB Inhibierung reagieren. Durch Behandlung von SKBR3 und T47D Zelllinien mit PI3K- und MAPK-Signalweginhibitoren wollten wir die Bedeutung beider Signalwege für diese Zelllinien untersuchen und darüber hinaus die Mechanismen der Resistenz definieren. Wir haben mTOR-(Rapamycin), AKT-(Akti-1,2) und PI3K/mTOR-(NVP-BEZ 235) Inhibitoren angewandt um den PI3K/AKT Signalweg und MEK1,2 (AZD6244, U0126 und AS703026) Inhibitoren um den MAPK Signalweg zu bestimmen. Die Ergebnisse zeigten, dass beide Zelllinien sehr gut auf eine Inhibierung mit PI3K/AKT Signalweginhibitoren, aber in sehr schlechtem Ausmaß auf eine MAPK Signalweginhibierung ansprechen. Diese Erkenntnisse ließen uns vermuten dass der PI3K/AKT Signalweg eine wichtigere Rolle in diesen Zelllinien spielt. Kombinierte Therapie von Canertinib beziehungsweise Pelitinib mit PI3K/AKT Signalweginhibitoren führte zu einer starken Senkung der Resistenz gegenüber den ErbB Inhibitoren. Des weiteren zeigte diese Therapie besonders gute wachstumsinhibierende Effekte in der Kombination von ErbB Inhibitoren mit NVP-BEZ 235.
Wir konnten zeigen, dass die Inhibierung des MAPK Signalweges keinen wachstumsinhibierenden Effekt hatte.
Abstract
(Englisch)
Deregulations of members of the ErbB receptor family play an important role in breast cancer pathogenesis. Epidermal growth factor (EGF) binds to EGF receptor (EGFR) and activates a network of signalling pathways. The two major downstream signalling pathways of EGFR are the mitogen-activated protein kinase(MAPK)- and the phosphoinositide 3-kinase(PI3K)-transduction systems.
Two irreversible ErbB inhibitors termed pelitinib and canertinib were tested in breast cancer cell lines. In some cell lines the drugs showed good growth inhibitory effects but there were still some cell lines, which were highly resistant to treatment with these drugs. In this study we concentrated on the two breast cancer cell lines SKBR3 and T47D, which proved to be resistant and sensitive to ErbB inhibition respectively. By treatment of SKBR3 and T47D cell lines with PI3K and MAPK pathway inhibitors we examined the significance of both pathways for growth of these cell lines and for the development of resistance against ErbB inhibitory drugs. We applied mTOR-(rapamycin), AKT-(Akti-1,2) and PI3K/mTOR-(NVP-BEZ 235) inhibitors to examine the PI3K/AKT pathway and MEK1,2 (AZD6244, U0126 and AS703026) inhibitors to silence the MAPK pathway. Results showed that in vitro growth of both cell lines was highly sensitive to inhibition by PI3K/AKT pathway inhibitors, but resistant to MAPK pathway inhibition. This finding let us suggest that the PI3K/AKT pathway plays a more important role in growth of these cell lines. Combined therapy using canertinib or pelitinib together with PI3K/AKT pathway inhibitors, leads to a strong decrease of the ErbB drug resistance. Of note, this therapy showed especially good growth inhibitory effects by combination of ErbB inhibitors with NVP-BEZ 235. On the other hand, our data reveal that inhibition of the MAPK pathway did not have any growth inhibitory effect.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Breastcancer Resistance Epidermal growth factor ErbB Pelitinib Rapamycin NVP-BEZ 235 Akti-1,2 PI3K-Pathway MAPK-Pathway
Schlagwörter
(Deutsch)
Brustkrebs Resistenz Epidermaler Wachstumsfaktor ErbB Pelitinib Rapamycin NVP-BEZ 235 Akti-1,2 PI3K-Weg MAPK-Weg
Autor*innen
Victoria Saferding
Haupttitel (Englisch)
Overcoming resistance against ErbB inhibitory drugs by simultaneously targeting downstream effector kinases in breast cancer cells
Paralleltitel (Deutsch)
Überwindung der Resistenz gegen ErbB inhibierende Substanzen durch gleichzeitige Behandlung nachgeschalteter Effektorkinasen in Brustkrebszellen
Publikationsjahr
2010
Umfangsangabe
125 S. : graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Thomas Decker
AC Nummer
AC08747659
Utheses ID
11044
Studienkennzahl
UA | 441 | | |