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Synthesis of 3-hydroxypyridin-4-one-derivatives and a tripodal branching unit as part of a dendron for the application in photodynamic therapy
Anna Pöschl
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Christian Noe
DOI
10.25365/thesis.13255
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29674.88244.429663-7
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Unter der photodynamischen Therapie (PDT) versteht man ein relativ neuartiges medizinisches Verfahren zur Behandlung von oberflächlich liegenden Tumoren. Das photodynamische Wirkprinzip vereint - mit einem photosensitiv wirksamen Agens und Laserlicht spezifischer Wellenlänge - zwei nicht-toxische Elemente in einer solchen Art und Weise, dass durch die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) gezielt Gewebszerstörung induziert werden kann. Das exogene Zuführen von 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) führt zum Anstieg des intrazellulären Protoporphyrin IX (PpIX) Spiegels. Dieses photosensitive Zwischenprodukt der Haem Biosynthese ermöglicht bei Bestrahlung mit Licht geeigneter Wellenlänge die zielgerichtete Zerstörung von Tumorgewebe. Im letzten Schritt des Biosynthesewegs verwandelt das Enzym Ferrochelatase sein Substrat PpIX durch den Einbau eines Fe++ Atoms in Häm. Zweizähnige Eisenchelatoren vom Typ der 3-Hydroxy-Pyridin-4-one (HPO) sind in der Lage, dieses Schlüsselenzym effektiv zu inhibieren. In aktuellen Studien wurde gezeigt, dass die Kombinationstherapie mit 5-ALA und einem HPO Derivativ den photodynamischen Effekt um ein Vielfaches verstärken kann.
Vereint man die beiden synergistisch wirksamen Pharmaka in einem einzigen Molekül, einem Dendrimer, dann verbessert dies sowohl die Pharmakokinetik der Wirkstoffe als auch die Compliance der Therapie. Dendrimere verfügen durch ihre außergewöhnliche Struktur die Gabe, spezifisch in Tumorzellen zu akkumulieren und eignen sich dadurch exzellent für die Anwendung in der Krebstherapie.
Derzeit befasst sich eine Arbeitsgruppe des Departments für Medizinische Chemie am King’s College London mit der Synthese von Dendronen für die Anwendung in der PDT. Diese tragen HPO-Abkömmlinge als Endgruppen und werden im Zuge einer Zusammenarbeit mit der University of Essex gemeinsam mit 5-ALA enthaltenden Dendronen zu Dendrimeren zusammengesetzt.
Ziel dieses Projekts im Rahmen der Diplomarbeit war die Synthese eines Dendrons erster Generation, welches drei terminale HPO-Derivative trägt, die über von den Pyridinringen ausgehenden Alkyl-Spacern durch Esterbindungen an eine dreifüßige Verzweigungseinheit gekoppelt sind. Ausgehend von Ethylmaltol wurde nach Schützung der Hydroxygruppe als Benzylether die Umwandlung in Pyridinderivate durch Umsetzung mit 6-Aminohexansäure und 8-Aminooktansäure in guten Ausbeuten erreicht.
Die ersten Versuche, einen geschützten β-Alanin-Linker über eine Amidbindung an eine ungeschützte Triol-Verzweigungseinheit zu knüpfen, waren nicht erfolgreich. Es wurden unterschiedliche Schutzgruppen sowohl für das Triol als auch für β-Alanin getestet und nach einigen Versuchen führte ein 4-stufiger Syntheseweg zum gewünschten Dendron-Block mit drei terminalen Hydroxygruppen. Als Schutzgruppen für die Triol Verzweigungseinheit wurden Acetatester eingeführt, welche nach erfolgreicher Amidkopplung an den β-Alanin-Linker einfach durch Verseifung entfernt werden konnten. Der gewünschte Dendron Block wurde in guter Ausbeute erhalten. Der letzte Schritt, in dem diese Triol Einheit durch Esterbindungen an die HPO-Endgruppen geknüpft hätte werden sollen, war nur teilweise erfolgreich.
Aufgrund des limitierten Zeitraums, der für den Eramus-Aufenthalt zur Verfügung gestanden ist, finden derzeit am King’s College London noch weitere Modifikationen an diesem letzten Syntheseschritt statt, um zu das gewünschten Dendron in ausreichender Menge und Reinheit zu erhalten. Weitere ähnliche Dendrons sollen schlussendlich mit 5-ALA beinhaltenden Abschnitten zu Dendrimeren zusammengefügt und auf ihre biologische Aktivität überprüft werden.
Abstract
(Englisch)
Photodynamic therapy (PDT) is a relatively recent medical technique to treat various types of surface tumours. It unites two non-toxic components, a photosensitizing agent and laser light of a specific wavelength to induce tissue damage through the formation of reactive oxygen species. Exogenous administration of 5-aminolaevulinic acid (5-ALA) leads to an accumulation of the photosensitive protoporphyrin IX (PpIX) within cells. This molecule is formed throughout the haem biosynthesis pathway and by increasing its intracellular amount it becomes possible to induce targeted necrosis of tumour tissue. In the last step of the haem biosynthesis pathway the enzyme ferrochelatase converts its substrate PpIX into haem by the insertion of ferrous iron. The enzyme can be effectively inhibited by bidentate iron chelators deriving from 3-hydroxypyridin-4-one (HPO). The enhanced photodynamic effect of the combined treatment with both 5-ALA and a HPO derivative has been proven in recent studies.
The synergistically acting drugs can be combined in a dendrimer to improve both the pharmacokinetics and the compliance of treatment. Dendrimers possess an increased ability to target malignant tissue and are therefore favoured molecules for the use in cancer treatment.
At the present, chemists at the department of Medicinal Chemistry at King’s College London are involved in the synthesis of HPO-derivative containing dendrons for the application in PDT. The aim of this 4 months lasting Diploma thesis project was to synthesize a first generation dendron containing three ester bonded terminal HPO-derivative moieties. A carbon chain length of six or eight between the pyridinone ring and the ester grouping of the branching unit had been previously proven to be most appropriate in terms of lipophilicity and cellular uptake.
The two benzyl-protected iron chelators were prepared from ethyl maltol in two steps applying efficient and high-yielding procedures. The first attempts to establish a triol building block, consisting of a protected β-alanine linking unit and a tripodal branching unit, could not be successfully achieved. Using the tripodal branching unit without the protection of its hydroxyl groups, difficulties occurred when it was tried to couple it to β-alanine via amide bond formation. Having investigated different types of protective groups for both the triol branching unit and β-alanine, a four-step synthetic route finally led to the triol building block in a good yield. The introduction of acetate esters as hydroxyl protective groups allowed the amide coupling and afforded the desired compound upon saponification of the acetates. The last step consisted of coupling the HPO-derivatives to the erected building block through ester bond formation and could only be partially achieved due to the limited time that was available for the project.
In following synthetic attempts it will be tried to modify the conditions of this last reaction and to synthesize further similar dendrons that can be assembled to dendrimers together with 5-ALA containing compounds for tests in biological studies.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
iron chelator dendrimer photodynamic therapy organic synthesis
Schlagwörter
(Deutsch)
Eisenchelator Dendrimer Photodynamische Tumortherapie Organische Synthese
Autor*innen
Anna Pöschl
Haupttitel (Englisch)
Synthesis of 3-hydroxypyridin-4-one-derivatives and a tripodal branching unit as part of a dendron for the application in photodynamic therapy
Paralleltitel (Deutsch)
Synthese von 3-Hydroxypyridin-4-on-Derivativen und einer tripodalen Verzweigungseinheit als Teil eines Dendrons für die Anwendung in der Photodynamischen Therapie
Publikationsjahr
2010
Umfangsangabe
VIII, 70, XX S.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Christian Noe
Klassifikationen
35 Chemie > 35.07 Chemisches Labor, chemische Methoden ,
44 Medizin > 44.42 Pharmazeutische Chemie
AC Nummer
AC08450306
Utheses ID
11913
Studienkennzahl
UA | 449 | | |