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New candidate gene for epilepsy

mutation screening in temporal lobe epilepsy patients

Eva Maria Reinthaler

Art der Arbeit

Diplomarbeit

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Betreuer*in

Alexander Zimprich

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URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-29330.22420.636861-3

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Abstracts

Abstract

(Deutsch)

In der vorliegenden Diplomarbeit untersuchten wir eine konsanguine ägyptische Familie, in der fünf von sieben Kindern an einer autosomal rezessiv vererbten Temporallappenepilepsie verbunden mit Myoklonien und Tremor erkrankt sind. In einer Mehrpunkt-Kopplungsanalyse (LOD 3.6) konnte die Kandidatenregion auf einen Bereich zwischen Chromosom 1q31.3-q32.3 eingegrenzt werden. Dieser Bereich umfasst 12.5 Millionen Basenpaare (Mb) und enthält 136 proteinkodierende Gene. Um die ursächliche Mutation zu finden führten wir bei zwei betroffenen Personen eine EXOM Sequenzierung durch. Innerhalb der Kandidationregion konnten wir eine homozygote Deletion einer Einzelbase (c.503_503delG) im Exon 6 des CNTN2 Gens identifizieren, welche zu einer Verschiebung des Leserasters führt. Wie erwartet, zeigte sich die Mutation in den betroffenen Familienmitgliedern in homozygoter Form und in den Eltern in heterozygoter Form. CNTN2 kodiert für ein neuronales Adhäsionsmolekül, das mittels eines Glycosylphosphatidylinositol (GPI)-Ankers mit der Neuronenmembran verbunden ist. Es ist in der juxtaparanodalen Region des Axons lokalisiert und verantwortlich für die Clusterbildung der K+ Kanäle in der darunterliegenden Axonmembran. In früheren Studien konnte gezeigt werden, dass CNTN2 defiziente Mäuse spontan zu Krampfanfällen neigen. Unter Berücksichtigung der postulierten Funktion des CNTN2 Proteins einerseits und der schweren Auswirkung der gefundenen Mutation auf dessen Struktur andererseits, erachten wir die Mutation als wahrscheinlich krankheitsverursachend in dieser Familie. Um Herauszufinden, ob Mutationen in diesem Gen auch bei klinisch ähnlichen Epilepsiesyndromen zur Erkrankung beitragen, sequenzierten wir alle 22 proteinkodierende Exone des Gens in 189 kaukasischen Patienten mit entweder nur Temporallappenepilepsie oder Temporallappenepilepsie mit Myoklonien. Wir fanden sieben seltene missense Variationen in acht Patienten. Da jedoch alle Varianten ausschließlich in heterozygoter Form auftraten, muss die Frage nach deren Pathogenität offen bleiben. XI Zusammengefasst lässt sich festhalten, dass wir eine homozygote Mutation im CNTN2 Gen, welche zu einem Funktionsverlust des Proteins führt, in einer ägyptischen Familie mit einem rezessiven Temporallappenepilepsiesyndrom gefunden haben. Welche Bedeutung dieses neue vielversprechende Kandidatengen für Epilepsie im Allgemeinen hat, müssen zukünftige Studien zeigen.

Abstract

(Englisch)

In the present diploma thesis we investigated a consanguineous Egyptian family with an autosomal recessive trait of temporal lobe epilepsy (TLE), myoclonus and tremor. Five of seven siblings in this family are affected. We employed multipoint linkage analysis to map the causative mutation within chromosome 1q31.3-q32.3 achieving a maximal LOD score of 3.6. This region encompasses 12.5 megabases (Mb) including 136 genes. For further investigation of the linked interval we selected two patients for EXOME sequencing. Within the linked region we identified a homozygous single base pair deletion (c.503_503delG) in the 6th exon of the CNTN2 gene leading to a frameshift within the coding region. As expected for a recessive disease, the mutation occurred in a homozygous state in the affected children and in a heterozygous state in the clinically healthy parents. CNTN2 is a glycosylphosphatidylinositol (GPI)-anchored neuronal membrane protein located in the juxtaparanode region of the axon and is responsible for the clustering of K+channels in the underlying axonal membrane. Previous studies report on CNTN2 knock out mice suffering from spontaneous seizures. Given the severity of the mutation and the proposed function of the gene, we consider this mutation as the most likely cause for the disease in this family. To find out whether mutations in this gene are contributors to clinical similar phenotypes we employed capillary sequencing of all 22 coding exons in 189 Caucasian patients with TLE or TLE associated with myoclonus. We detected seven rare missense variations in eight individuals. However, as all missense variations occurred throughout in a heterozygous state, their pathogenic significance remains questionable. In summary, we have identified a loss of function mutation in the CNTN2 gene in a family with recessive temporal lobe epilepsy syndrome. Future studies will reveal the significance of this gene in epilepsy in general.

Autor*innen

Eva Maria Reinthaler

Haupttitel (Englisch)

New candidate gene for epilepsy

Hauptuntertitel (Englisch)

mutation screening in temporal lobe epilepsy patients

Paralleltitel (Deutsch)

Neues Kandidatengen für Epilepsie - Mutationsscreening in Patienten mit Temporallappenepilepsie

Publikationsjahr

2011

Umfangsangabe

87 S.

Sprache

Englisch

Beurteiler*in

Alexander Zimprich

Klassifikation

42 Biologie > 42.20 Genetik

AC Nummer

AC08505446

Utheses ID

11999

Studienkennzahl

UA | 442 | | |

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