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Zur Wirkung von Honokiol und Honokiolderivaten an Gaba a -Rezeptor-Subtypen
Barbara Taferner
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Steffen Hering
Alle Rechte vorbehalten / All rights reserved
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30045.81171.190170-4
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Abstracts

Abstract
(Deutsch)
γ-Aminobuttersäure (GABA) ist der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter im zentralen Nervensystem von Säugetieren. GABA vermittelt seine Wirkung primär über GABAA-Rezeptoren. GABAA-Rezeptoren sind ligandengesteuerte Ionenkanäle, die aus fünf Untereinheiten bestehen, welche einen Chloridionen-selektiven Ionenkanal bilden. GABAA-Rezeptoren werden u.a. durch Benzodiazepine, Barbiturate, gewisse Anästhetika, Ethanol und Neurosteroide, aber auch Inhaltsstoffe von (Arznei-) Pflanzen und deren Derivate moduliert. Magnolia sp. werden seit Jahrhunderten zur Behandlung von Angststörungen und nervösen Beschwerden eingesetzt, der Wirkmechanismus ist jedoch bislang kaum erforscht. In der vorliegenden Arbeit konnte ich mit Hilfe der Zwei-Mikroelektroden Voltage-Clamp Technik zeigen, dass Honokiol untereinheitenspezifisch mit den verschiedenen, in Xenopus laevis Oozyten exprimierten GABAA-Rezeptoren-Subtypen interagiert. Am stärksten wurden α3β2-Rezeptoren moduliert (maximale Potenzierung von IGABA: 2386%), gefolgt von α2β2 (1130%) und α1β2 (1034%). Den kleinsten Effekt zeigte Honokiol an α1β1-Rezeptoren (260%). Um Einblick in die Struktur-Wirkungsbeziehung von Honokiol zu gewinnen, wurde die IGABA-Modulation durch 61 Biphenyl-Derivate untersucht. Für die 23 wirksamsten Derivate wurden Konzentrations-Wirkungskurven an α1β2-Rezeptoren erstellt. Derivate, die eine Aminogruppe am Ring A trugen, waren besonders wirksam. Die maximale Potenzierung von IGABA durch zwei dieser Derivate wurde daher an verschiedenen Rezeptorsubtypen untersucht. Im Gegensatz zu Honokiol zeigten beide Derivate den größten Effekt an α2β2-Rezeptoren, gefolgt von α3β2 und α1β2. Basierend auf den in vitro-Daten wurde eine binäre QSAR durchgeführt und ein Pharmakophormodell erstellt. Letzteres besagt, dass drei hydrophobe Regionen, eine Akzeptor- und eine Donorregion bestimmend für die Wirkstärke der Derivate sind. Weiters wurden neben Honokiol drei der aktivsten Derivate ausgewählt und in vivo im Elevated Plus Maze-Test (EPM) charakterisiert. Derivat 104a rief eine signifikante Anxiolyse in Mäusen hervor, die mit einer i.p. Einzeldosis von 3 mg/kg oder mehr behandelt worden waren. Die vorliegenden Daten zeigen, dass einige der am stärksten wirksamen Derivate potentielle Leitstrukturen für die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von Schlaf- und Angststörungen darstellen könnten.
Abstract
(Englisch)
γ-Aminobutyric acid (GABA) is the most abundant inhibitory neurotransmitter in the mammal central nervous system. It mediates its effects predominantly via GABAA receptors. GABAA receptors represent ligand gated ion channels composed of five subunits which co-assemble around a central pore in the cell membrane. GABAA receptors are modulated by benzodiazepines, barbiturates, certain anesthetics, ethanol and neurosteroids, but also by compounds isolated or derived from plants. Magnolia sp. are extensively used as herbal remedies although their mechanism of action is poorly investigated. In the present thesis I demonstrate that honokiol from Magnolia sp. modulates GABAA receptors in a subunit-dependent manner. Honokiol was most efficient on α3β2 (maximal IGABA-enhancement 2386%) > α2β2 (1130%) > α1β2 (1034%) > α1β1 receptors (260%). To gain insights into the structure-activity relationship of honokiol, IGABA modulation by 61 biphenyl compounds was analyzed. Concentration-response curves were established on α1β2 GABAA receptors for 23 of the most active compounds. Biphenyl compounds carrying an amino group featured extraordinarily strong potencies and efficiencies. Two of these compounds were therefore characterized in more detail, i.e. concentration-response curves were established on receptors comprising different α-subunits. Unlike honokiol, both derivatives were most efficient on α2β2, followed by α3β2 and α1β2 receptors. Based on the in vitro data a binary QSAR was performed. A pharmacophore model was established suggesting that three hydrophobic regions, one acceptor and one donor region, determine the potency of honokiol and its derivatives on GABAA receptors. Moreover, honokiol and three of the most active derivatives were chosen for in vivo characterization of potential anxiolytic effects by means of the Elevated Plus Maze (EPM). Compound 104a induced significant anxiolysis after application of a single i.p. dose of 3 mg/kg or higher. Taken together, IGABA enhancement by honokiol and 61 derivatives was analyzed by means of the two-microelectrode voltage-clamp technique on different receptor subtypes expressed in Xenopus oocytes. Selected derivatives with remarkably higher efficiencies and potencies compared to honokiol were studied in vitro on different receptor subtypes. The most active compounds were tested in vivo in the Elevated Plus Maze test. Our data suggest that some of these derivatives may represent lead structures for development of new drugs against insomnia or anxiety disorders.

Schlagwörter

Schlagwörter
(Englisch)
GABAA Honokiol 2-Microelektrode Voltage-Clamp
Schlagwörter
(Deutsch)
GABAA Honokiol 2-Mikroelektroden Voltage-Clamp
Autor*innen
Barbara Taferner
Haupttitel (Deutsch)
Zur Wirkung von Honokiol und Honokiolderivaten an Gaba a -Rezeptor-Subtypen
Publikationsjahr
2010
Umfangsangabe
135 S. : Ill., graph. Darst.
Sprache
Deutsch
Beurteiler*in
Steffen Hering
Klassifikation
30 Naturwissenschaften allgemein > 30.99 Naturwissenschaften allgemein: Sonstiges
AC Nummer
AC08494582
Utheses ID
12054
Studienkennzahl
UA | 091 | 449 | |
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