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The VEGF-regulated transcription factor HLX controls the expression of guidance cues and negatively regulates sprouting of endothelial cells
Julia Testori
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Erhard Hofer
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30401.17876.974470-8
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
VEGF-A ist der wichtigste Auslöser und Schlüsselregulator der Angiogenese. Diese
Arbeit untersucht das Genrepertoire, das durch VEGF-A in Endothelzellen induziert
wird, im Vergleich zu den Genen, welche durch den Wachstumsfaktors EGF und das
inflammatorische Zytokin IL-1 hochreguliert werden. Dieser Vergleich ermöglichte die
Identifizierung von Genen, die spezifisch durch VEGF-A reguliert werden. Unter
diesen Genen war das HLX-Gen, welches für einen divergierten Homeobox-
Transkriptionsfaktor kodiert. Im Weiteren haben wir das von HLX induzierte
Genrepertoire und die biologische Funktion von HLX untersucht. HLX erhöhte stark
die Expression der Transkripte für verschiedene Proteine für abstoßende
Zellführung, einschließlich UNC5B, Plexin A1 und Semaphorin 3G. Zusätzlich
wurden Gene für transkriptionelle Repressoren wie HES1 positiv reguliert. In
Übereinstimmung mit diesem Befund verhinderte die Überexpression von HLX die
Migration von Endothelzellen und Wachstum und Neubildung von Blutgefäßen in
vitro und in vivo. Hingegen wurde die Proliferation nicht beeinflusst. Diese Hemmung
der Blutgefäßsprossung wurde zu einem Großteil durch die von HLX vermittelte
Induktion von UNC5B mRNA verursacht. Dies konnte durch die verminderte
Expression der UNC5B mRNA mittels shRNA gezeigt werden. Die Stimulierung von
Endothelzellen mit VEGF-A über längere Zeiträume induzierte erhöhte Mengen von
HLX, und das führte zu einer besonderen Induktion von UNC5B mRNA und auch zu
einer Vermehrung der Zellen, die UNC5B an ihrer Oberfläche exprimieren. Allerdings
wurde die Induktion von HLX stark reduziert und die UNC5B Hochregulation komplett
blockiert, wenn die Zellen Hypoxie ausgesetzt waren. Diese Daten deuten darauf hin,
dass HLX die anziehende mit der abstoßenden Führung der Blutgefäße durch die
Induktion von UNC5B ausbalanciert und die Neubildung von Blutgefäßen unter
Normoxie verhindert.
Abstract
(Englisch)
We have evaluated the gene repertoire induced by VEGF-A, the main trigger and key
regulator of angiogenesis. Genes regulated by VEGF-A in endothelial cells were
compared to genes induced by the growth factor EGF and the inflammatory cytokine
IL-1 to define genes specifically regulated by VEGF-A. The HLX gene, encoding a
diverged homeobox transcription factor, was one of the genes specifically regulated
by VEGF-A. We investigated the gene repertoire induced by HLX and its potential
biological function. HLX strongly increased the transcripts for several repulsive cell
guidance proteins including UNC5B, plexin A1 and semaphorin 3G. In addition,
genes for transcriptional repressors such as HES1 were upregulated. In line with
these findings, adenoviral overexpression of HLX inhibited endothelial cell migration,
sprouting and vessel formation in vitro and in vivo, whereas proliferation was
unaffected. This inhibition of sprouting was caused to a significant part by HLXmediated
upregulation of UNC5B as shown by shRNA-mediated downmodulation of
the respective mRNA. VEGF-A stimulation of endothelial cells induced elevated
levels of HLX over longer time periods resulting in especially high upregulation of
UNC5B mRNA as well as an increase in cells displaying UNC5B at their surface.
However, induction of HLX was strongly reduced and UNC5B upregulation
completely abrogated when cells were exposed to hypoxic conditions. These data
suggest that HLX may function to balance attractive with repulsive vessel guidance
by upregulating UNC5B and to downmodulate sprouting under normoxic conditions.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Endothelial cells Angiogenesis HLX homeobox
Schlagwörter
(Deutsch)
Endothelzellen Angiogenese HLX Homeobox
Autor*innen
Julia Testori
Haupttitel (Englisch)
The VEGF-regulated transcription factor HLX controls the expression of guidance cues and negatively regulates sprouting of endothelial cells
Paralleltitel (Deutsch)
Der VEGF-regulierte Transkriptionsfaktor HLX kontrolliert die Expression von Führungssignalen ("guidance cues") und hemmt die Sprossung von Endothelzellen
Publikationsjahr
2011
Umfangsangabe
127 S.
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Erhard Hofer ,
Angela Witte
Klassifikationen
42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie ,
42 Biologie > 42.20 Genetik
AC Nummer
AC08768050
Utheses ID
12154
Studienkennzahl
UA | 091 | 441 | |