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Influence of tylophorine and Peucedanum ostruthium on vascular smooth muscle cell proliferation

Helge Joa

Art der Arbeit

Dissertation

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Betreuer*in

Verena Dirsch

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DOI

10.25365/thesis.13538

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-30481.81441.824766-5

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Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Atherosklerose ist die Hauptursache für die Erkrankung der Herzkranzgefäße, eine der bedeutenden Todesursachen in der westlichen Welt. Die Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen und die damit verbundene Gefäßveränderung sind die wichtigsten Vorgänge bei Atherosklerose und Restenose. Das Ziel der Studie war es a) Tylophorine, ein Phenanthroindolizidinalkaloid, das für seine Tumorzellproliferation hemmende Aktivität bekannt ist, im Hinblick auf seine Einflusse auf die Zellproliferation, mitogene Signalwege und/oder dem Zellzyklus von primären Gefäßmuskelzellen der Ratte (VSMC), sowie glatten Gefäßmuskelzellen der menschlichen Nabelschnurvene (HUVSMC), zu untersuchen. Weiterhin sollte b) ein Pflanzenextrakt von Peucedanum ostruthium auf seine antiproliferative Wirkung an glatten Gefäßmuskelzellen (VSMC) analysiert, sowie die für seine Aktivität verantwortliche Substanz bestimmt werden. In dieser Studie zeigen wir, dass Tylophorine die PDGF-induzierte Proliferation von VSMC in der G1-Phase des Zellzyklus hemmt. Dabei werden die wichtigsten, von PDGF-induzierten Signalwege durch Tylophorine nicht beeinflusst. Weiterhin fanden wir heraus, dass Tylophorine den Cyclin D1 - Gehalt der Zelle schnell herunterreguliert. Die Abnahme der Cyclin D1 Level wird nicht durch transkriptionelle Hemmung erreicht, da die mRNA-Level von Cyclin D1 unbeeinflusst bleiben. Weitere Analysen ergaben, dass die Herunterregulierung von Cyclin D1 durch proteasomalen Abbau bedingt ist. Damit übereinstimmende Ergebnisse konnten auch für Tylophorine behandelte HUVSMC erzielt werden. Daher besitzt Tylophorine einen einzigartigen Wirkungsmechanismus, um proliferierende glatte Gefäßmuskelzellen zu hemmen, der sich durch einen schnellen proteasomalen Abbau von Cyclin D1 auszeichnet. Weiterhin ergab die Analyse der 7 wichtigsten, der Klasse der Coumarine zugehörigen Inhaltsstoffe des DCM-Extrakt von Peucedanum ostruthium, lediglich eine auf VSMC antiproliferativ wirksame Substanz – Ostruthin. Wir haben also das antiproliferative Prinzip des Peucedanum ostruthium Extrakts herausgefunden und eine neue Bioaktivität für Ostruthin gefunden.

Abstract

(Englisch)

Atherosclerosis is the primary cause of coronary artery disease, one of the major causes of death in the western world. Proliferation of vascular smooth muscle cells and subsequent alteration of the vessel wall is one of the major events in atherosclerosis and restenosis. The aim of the study was to investigate a) tylophorine, a phenanthroindolizidine alkaloid, which was shown to inhibit tumor cell proliferation, with regard to its influence on cell proliferation, mitogenic signalling pathways and/or the cell cycle in primary rat aortic vascular smooth muscle cells (VSMC) and human umbilical vein smooth muscle cells (HUVSMC) and b) a plant extract of Peucedanum ostruthium on its anti-proliferative activity in VSMC and its active substance. In this study we show that tylophorine inhibits PDGF-induced proliferation of VSMCs in the G0/G1–phase of the cell cycle. Tylophorine does not affect the major early PDGF-triggered signalling events. We found, however, a fast down regulation of cyclin D1 below control levels in response to tylophorine. This decrease in cyclin D1 levels is not due to a transcriptional inhibition of the cyclin D1 gene since mRNA levels of cyclin D1 are unaffected. Further analyses reveal that cyclin D1 is down-regulated by proteasomal degradation. Consistent results were obtained for HUVSMC treated with tylophorine. Therefore, tylophorine has a unique action of inhibiting proliferating smooth muscle cells by enhancing the degradation of cyclin D1. Furthermore, the analysis of 7 major coumarin compounds, contained in the DCM-extract of Peucedanum ostruthium, revealed that ostruthin is the only active substance which inhibits the proliferation of VSMC. Thus, we identified the anti-proliferative principle of the Peucedanum ostruthium extract and uncovered a novel bioactivity for ostruthin.

Autor*innen

Helge Joa

Haupttitel (Englisch)

Influence of tylophorine and Peucedanum ostruthium on vascular smooth muscle cell proliferation

Paralleltitel (Deutsch)

Einfluss von Tylophorine und Peucedanum ostruthium auf die Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen

Paralleltitel (Englisch)

Influence of tylophorine and Peucedanum ostruthium on vascular smooth muscle cell proliferation

Publikationsjahr

2011

Umfangsangabe

149 S.

Sprache

Englisch

Beurteiler*innen

Verena Dirsch ,

Huige Li

Klassifikation

42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie

AC Nummer

AC08797430

Utheses ID

12166

Studienkennzahl

UA | 091 | 490 | |

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