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Targeting mTOR as novel therapy for Human Malignant Mesothelioma
Amir Mohamed
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Betreuer*in
Renée Schröder
DOI
10.25365/thesis.13679
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29188.64985.365770-8
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Das humane maligne Mesotheliom (HMM) ist eine asbest-assoziierte neoplastische Erkrankung, die durch eine hohe Resistenz gegenüber den herkömmlichen zytostatischen Therapien gekennzeichnet ist. In der vorliegenden Studie wurde evaluiert inwieweit die Hemmung des mTOR (mammalian target of rapamycin) Signalweges mittels Temsirolimus eine neue Strategie in der Behandlung dieser Krankheit darstellt.
Immunhistochemische Präparate von HMM Tumorproben (n=70) wurden auf dessen mTOR-Phosphorylierungsstatus hin untersucht und HMM-Zelllinien mittels array comparative genomic hybridization (aCGH) auf genetische Aberrationen analysiert. Temsirolimus wurde zur Inhibierung des mTOR Pathways in HMM-Zelllmodellen (n=6) sowohl als Einzelsubstanz als auch in Kombination mit der Standardchemotherapie (Cisplatin bzw. Pemetrexed) angewandt.
Die Tumorpräparate als auch die hier verwendeten HMM-Zellmodelle, zeigten eine signifikante konstitutive mTOR-Aktvierung. Die Blockade des mTOR Pathways mittels Temsirolimus resultierte in einer zytostatischen Wirkung, sowohl in als adhärenten einschichtigen in vitro kultivierten HMM- Zelllinien als auch in nicht-adhärenten Sphäroiden. Mesotheliom-Zelllinien die über eine intrinsische Cisplatin-Resistenz verfügten, zeigten hierbei das beste Ansprechverhalten. Auch durch in vitro Selektion erworbene Cisplatin-Resistenz, hatte eine deutliche Sensibilisierung gegenüber Temsirolimus zur Folge. Weiteres zeigte die Kombination von Temsirolimus und Cisplatin einen deutlich synergistischen Effekt in der Blockierung der mTOR „downstream“-Signaltransduktion und verstärkte die Wachstumsinhibition als auch die Indizierung von Apoptose in vitro. Schließlich demonstrierte Temsirolimus eine hohe antineoplastische Aktivität gegen HMM xenograft SCID-Mausmodelle als Einzelsubstanz als auch in Kombination mit Cisplatin.
Zusammengefasst legen die hier dargelegten Daten nahe, dass die Inhibierung von mTOR im humanen malignen Mesotheliom eine vielversprechende neue Strategie im Kampf gegen diese äußerst schwerwiegende Krebserkrankung darstellen könnte.
Abstract
(Englisch)
Human malignant pleural mesothelioma (MPM) is an asbestos-related malignancy characterized by frequent resistance to chemotherapy and radiotherapy. Here, we investigated the feasibility of mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibition by temsirolimus as an antimesothelioma strategy.
Phosphorylation of mTOR (p-mTOR) was assessed by immunohistochemistry in MPM surgical specimens (n=70). Activation of mTOR and impact of mTOR inhibition by temsirolimus was determined in MPM cell lines in vitro (n=6) and in vivo as xenografts in severe combined immune deficiency mice (SCID) either as single agent or in combination with cisplatin.
Strong immunoreactivity for p-mTOR was predominantly detected in epitheloid and biphasic but not sarcomatoid MPM specimens while adjacent normal tissues remained widely unstained. Accordingly, all mesothelioma cell lines harbored activated mTOR, which was further confirmed by hyper-phosphorylation of the downstream targets pS6K, S6, and 4EBP1. Temsirolimus potently blocked mTOR-mediated signals and exerted a cytostatic effect on mesothelioma cell lines in vitro cultured both as adherent monolayers and as non-adherent spheroids. Mesothelioma cells with intrinsic or acquired cisplatin resistance exhibited hypersensitivity against temsirolimus. Accordingly, cisplatin and temsirolimus exerted synergistic inhibition of the mTOR downstream signals and enhanced growth inhibition and/or apoptosis induction in mesothelioma cell lines. Finally, temsirolimus was highly active against MPM xenograft models in severe combined immune deficiency mice both as a single agent and in combination with cisplatin.
The mTOR inhibitor temsirolimus is active against mesothelioma in vitro and in vivo and synergizes with chemotherapy. These data suggest mTOR inhibition as a promising novel therapeutic strategy against MPM.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
mesothelioma mTOR temsirolimus cancer chemotherapy
Schlagwörter
(Deutsch)
Mesotheliom mTOR Temsirolimus Krebs Chemotherapie
Autor*innen
Amir Mohamed
Haupttitel (Englisch)
Targeting mTOR as novel therapy for Human Malignant Mesothelioma
Paralleltitel (Deutsch)
mTOR-Targeting als neuartige Therapie für das Humane Maligne Mesotheliom
Publikationsjahr
2011
Umfangsangabe
150 S. : Ill, graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Renée Schröder
AC Nummer
AC08884052
Utheses ID
12292
Studienkennzahl
UA | 066 | 877 | |