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Discovery and mechanistic characterization of natural products acting as PPARy agonists of NF-kB inhibitors
Nanang Fakhrudin
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Verena Dirsch
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Alle Rechte vorbehalten / All rights reserved
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29301.68539.895763-2
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Abstracts

Abstract
(Deutsch)
Atherosklerose ist eine entzündliche Erkrankung, die durch Akkumulation von LDL-Cholesterin in der arteriellen Wand ausgelöst wird. Dies aktiviert das Endothel, ruft eine lokale Gefässentzündung hervor und führt in der weiteren Folge zur Bildung von atherosklerotischen Plaques. Nuclear factor-kappa B (NF-κB) und der Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) sind Transkriptionsfaktoren, die an der Regulation dieser Entzündungsprozesse beteiligt sind. Das Ziel dieser Arbeit war es, Naturstoffe zu finden, die PPARγ aktivieren und/oder NF-κB inhibieren und dadurch eine potentiell antiatherosklerotische Wirkung besitzen. Die Auswahl des Naturstoffe erfolgte nach ethnomedizinischen Gesichtspunkten bzw. durch computer-gestütztes Modelling. Für die Identifikation von PPAR-Agonisten bzw. NF-κB-Inhibitoren wurden entsprechende Luciferase-Reportergen-Assays in HEK-293 Zellen durchgeführt. Die weitere Charakterisierung des Wirkmechanismus einiger identifizierter Substanzen erfolgte in ausgewählten für vasculäre Entzündung relevanten Zellmodellen. Aus Magnolia officinalis and Notopterygium incisum wurden 3 Neolignane bzw. 6 Polyacetylene als Aktivatoren von PPARγ identifiziert. All diese Substanzen zeigen eine maximale PPARγ Aktivierung, die um ein Vielfaches unter der des vollen Agonisten Pioglitazon liegt. Ihr Aktivitätsmuster deutet auf einen partiellen Agonismus hin. Interessanterweise sind all diese Substanzen, ausser Magnolol, selektive Agonisten von PPARγ. Ausserdem wurden Plumericin aus Himathantus sucuuba und vier Benzofurane aus Krameria lappacea als NF-κB Inhibitoren identifiziert. Diese Substanzen hemmen die TNF-α induzierte NF-κB Aktivierung in 293/NF-κB-luc Zellen aber zeigen unterschiedliche Wirkmechanismen. Plumericin hemmt den IκB-α Abbau, während KT8 keinen Einfluss darauf hat. Das deutet darauf hin, dass Plumericin dem IκB-α vorgeschaltete Proteine im NF-κB Signalweg beeinflusst, während KT8 ein nachgeschaltetes Protein beeinflusst. Diese Ergebnisse könnten zur Entwicklung vielversprechender Leitsubstanzen zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen beitragen, sowie die wissenschaftliche Grundlage für den traditionellen Gebrauch der untersuchten Pflanzen gegen Entzündungen darstellen
Abstract
(Englisch)
Atherosclerosis is an inflammatory disease which is initiated by accumulation of low-density lipoprotein cholesterols in the arterial wall that activate the endothelium and provoke local vascular inflammation finally leading to the formation of an atherosclerotic plaque. Nuclear factor kappa B (NF-κB) and peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) are among the transcription factors involved in the regulation of inflammation in the development of atherosclerosis. The aim of this study was to find natural compounds activating PPARγ and/or inhibiting NF-κB, thus having a potential antiatherosclerosis action. The selection of natural products or plants was based on ethnopharmacological and computational approaches. Screening of natural compounds was performed using appropriate reporter gene assays in HEK-293 cells. Further mechanistic characterization of some of the identified compounds was performed in relevant cells models for vascular inflammation. Three neolignans from Magnolia officinalis and 6 polyacetylenes from Notopterygium incisum were identified as activators of PPARγ. All those compounds exhibited maximal activation of PPARγ several folds lower than the full agonist pioglitazone, and with an activation pattern suggesting partial agonism. Interestingly, all compounds (except the neolignan magnolol) are selective agonists of PPARγ. Moreover, plumericin and 4 benzofurans isolated from Himathantus sucuuba and Krameria lappacea, respectively, were discovered as NF-κB inhibitors. These compounds inhibited TNF-α-induced NF-κB activation in 293/NF-κB-luc cells but showed distinct mode of actions. Plumericin significantly inhibited IκB-α degradation, whereas KT8 (the most active compound among the 4 benzofurans) failed to do so, suggesting that plumericin targets the proteins upstream of IκB-α degradation, whereas KT8 might target proteins downstream of IκB-α within the NF-κB pathway. These findings might contribute to the development of promising leads for an antiinflammatory therapy, and provide scientific evidence for the traditional use of the investigated plants against inflammatory diseases.

Schlagwörter

Schlagwörter
(Englisch)
Natural products PPARgamma NFkB
Schlagwörter
(Deutsch)
Naturstoffe PPARgamma NFkB
Autor*innen
Nanang Fakhrudin
Haupttitel (Englisch)
Discovery and mechanistic characterization of natural products acting as PPARy agonists of NF-kB inhibitors
Paralleltitel (Deutsch)
Auffindung und mechanistische Charakterisierung von Naturstoffen, die als PPARgamma Agonisten und als NFkB Inhibitoren agieren.
Publikationsjahr
2011
Umfangsangabe
159 S.
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Oliver Werz ,
Irmgard Merfort
Klassifikation
30 Naturwissenschaften allgemein > 30.00 Naturwissenschaften allgemein: Allgemeines
AC Nummer
AC08530208
Utheses ID
12665
Studienkennzahl
UA | 091 | 449 | |
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