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Osteopontin action on adipose tissue macrophages and adipocytes
Karina Gollinger
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Johannes Nimpf
DOI
10.25365/thesis.1671
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29369.81353.341170-3
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Mit der Adipositas geht eine chronische Entzündung des Fettgewebes einher, welche durch Infiltration mit Makrophagen und Sekretion inflammatorischer Zytokine entscheidend an der Entstehung der Insulinresistenz und damit des Typ 2 Diabetes
mellitus beteiligt ist. Osteopontin (OPN) ist ein inflammatorisches Zytokin, welches hauptsächlich von Makrophagen produziert und im humanen sowie murinen Fettgewebe bei Adipositas besonders stark exprimiert wird. Experimente in Mäusen deuteten auf
eine wichtige Rolle von OPN bei der Entstehung der Fettgewebsentzündung und der Insulinresistenz hin, die zugrunde liegenden Mechanismen sind jedoch noch nicht näher bekannt. Dementsprechend war das Ziel dieser Arbeit, die Zielzellen der OPN-Wirkung im Fettgewebe zu identifizieren und die damit verbundenen molekularen Vorgänge näher zu untersuchen, um dadurch Rückschlüsse über die Entstehung der Fettgewebsentzündung und Insulinresistenz zu erhalten. Zu diesem Zweck untersuchten wir die Wirkung von OPN auf humane Modellmakrophagen sowie isolierte humane Fettgewebsmakrophagen (ATMs), und humane und murine
Zellkulturmodelle von Adipocyten.
Stimulation mit OPN führte in humanen Makrophagen zu gesteigerter Produktion von pro- und anti-inflammatorischen Zytokinen (TNFα, Mcp-1 bzw. IL-10). Diese Zytokine
wurden auch von humanen ATMs produziert, wobei die Stimulierbarkeit durch OPN in Abhängigkeit von der entsprechenden Aufreinigungsmethode schwankte. Behandlung
mit OPN aktivierte außerdem die MAP Kinasen ERK und p38 und die Serin/Threonin Proteinkinase PKB/Akt, welche die Expression inflammatorischer Gene steuern. Außerdem aktivierte OPN in geringerem Ausmaß den NFκB Signalweg und zwar unabhängig vom LPS/TLR-4/IRAK Signalweg. Im Gegensatz dazu hatte OPN praktisch keine Wirkung auf die Insulinsensitivität und Differenzierungskapazität der Adipocyten.
Unsere Daten weisen darauf hin, dass die Wirkung von OPN bei der Adipositasassoziierten Insulinresistenz primär über Anlockung und Aktivierung von Makrophagen und der damit verbundenen Fettgewebsentzündung, und nicht über direkte Interaktion
mit Adipocyten erfolgt.
Abstract
(Englisch)
Obesity gives rise to a state of chronic low-grade inflammation that contributes to insulin resistance and type 2 diabetes and is characterized by the infiltration of adipose tissue macrophages (ATMs) into adipose tissue (AT) along with production of
inflammatory cytokines. Osteopontin (OPN) is an inflammatory cytokine that is mainly produced by activated macrophages and whose expression in human and murine AT is markedly upregulated upon obesity. Previous animal experiments strongly suggested a critical role of OPN in the development of insulin resistance and AT inflammation but the underlying molecular processes are unknown so far.
In this thesis, we sought to identify the target cells of OPN action in the inflamed AT and, as a consequence, alterations induced in the target cells that may lead to insulin resistance. We investigated the effect of OPN on adipose tissue macrophages and adipocytes by using human model macrophages as well as isolated ATMs, and human and murine adipocyte model systems.
In both models of human macrophages, OPN induced secretion of inflammatory cytokines (TNFα, Mcp-1, IL-10), whereas human ATMs were also found to produce these cytokines, but responsiveness to OPN varied according to the isolation method
used. In model macrophages, OPN treatment clearly induced activation of the MAP Kinase ERK, p38, and the serine/threonine kinase PKB/Akt, that are all associated with
expression of inflammatory genes. The NFκB pathway was activated to a minor extent, notably independent from the LPS/TLR4/IRAK pathway. By contrast, OPN had no
profound effect on insulin sensitivity or differentiation capacity of adipocytes.
Taken together, these findings suggest that the primary role of OPN in obesity-associated insulin resistance is the attraction and activation of macrophages with resulting AT inflammation, rather than direct interference with adipocyte function.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
osteopontin obesity inflammation insulin resistance adipose tissue macrophages adipocytes
Schlagwörter
(Deutsch)
Osteopontin Adipositas Entzündung Insulinresistenz Fettgewebe Makrophagen Adipocyten
Autor*innen
Karina Gollinger
Haupttitel (Englisch)
Osteopontin action on adipose tissue macrophages and adipocytes
Paralleltitel (Deutsch)
Osteopontinwirkung auf Fettgewebsmakrophagen und Adipocyten
Publikationsjahr
2008
Umfangsangabe
74 S. : Ill., graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Johannes Nimpf
AC Nummer
AC07660768
Utheses ID
1350
Studienkennzahl
UA | 490 | | |