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Biophysikalische Eigenschaften und Biotransformation metallbasierender Medikamente

Anna Katharina Bytzek

Art der Arbeit

Dissertation

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Chemie

Betreuer*in

Bernhard Keppler

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DOI

10.25365/thesis.15193

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-30265.95922.728064-7

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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Im Rahmen dieser Dissertation wurden Kapillarelektrophorese (CE) und induktiv gekoppeltes Plasma-Massenspektrometrie (ICP-MS) zur Untersuchung pharmakokinetischer Aspekte von metallbasierenden Krebsmedikamenten mit Ru und Pt als Zentralatom eingesetzt. Des Weiteren wurden beide Techniken zum ersten Mal zur Charakterisierung der Wechselwirkungen zwischen Antidiabetika und Serumproteinen verwendet. Die zelluläre Aufnahme ist ein wichtiger Faktor in der antineoplastischen Chemotherapie. Je lipophiler eine Verbindung ist, desto leichter kann sie passiv die Membran passieren und in der Zelle angereichert werden. Eine höhere Akkumulation des Chemotherapeutikums im Tumorgewebe resultiert oft in einer verbesserten Antiproliferation. Die Lipophilie für verschiedene Pt Verbindungen wurde sowohl mit der Shake-Flask Methode als auch indirekt mit elektrokinetischer Chromatographie mit Mikroemulsionen (MEEKC) bestimmt. Im Zuge dieser Untersuchungen wurde die Hybridtechnik MEEKC-ICP-MS etabliert. Diese neuartige Technik zeichnet sich durch ein niedriges Detektionslimit aus und ermöglicht auch die Kapazitätsfaktor (log k) Bestimmung von UV/vis-inaktiven Verbindungen. Eine gute Korrelation zwischen den log k Werten, die mit MEEKC bzw. MEEKC-ICP-MS bestimmt wurden, und den dazugehörigen Oktanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten (log P) wurde bei Komplexen mit geringen strukturellen Unterschieden beobachtet. Zur Bestätigung der Struktur-Wirkungs-Beziehung wurden die log P und log k Werte in Korrelation mit der Akkumulation der Pt-Komplexe in verschiedenen Zelllinien und deren Zytotoxizität gebracht. Es zeigte sich, dass je lipophiler der Komplex ist desto größer ist die zelluläre Aufnahme und umso kleiner der IC50 Wert. Der Einfluss der Lipophilie auf die Verteilung von Oxaliplatin und dessen Methylderivaten KP1691 und KP1537 in tumortragenden Mäusen wurde ebenfalls untersucht. Die Analyse des Platingehaltes in verschiedenen Geweben zeigte, dass KP1691 zum einem sehr schnell im Tumor angereichert wird, aber auch sehr schnell wieder ausgeschieden wird. Zwischen Oxaliplatin und KP1537 wurden keine großen Unterschiede in der Tumorakkumulation im beobachteten Zeitraum festgestellt. Ein weiterer Schwerpunkt dieser Doktorarbeit war die Untersuchung der Wechselwirkung von therapeutischen Metallkomplexen mit Serumproteinen. Die Anbindung an Serumproteine hat einen entscheidenen Einfluss auf die Bioverteilung und den Wirkmechanismus von Arzneimitteln. Mit Hilfe der Hybridtechnik CZE-ICP-MS konnte gezeigt werden, dass Albumin den Hauptbindungspartner im Blut für den zur Zeit in klinischen Studien getesteten Ru-Komplex Natrium trans-[tetrachloridobis-(1H-indazol)ruthenat(III)] (KP1339) wie auch für Antidiabetika auf Zinkbasis darstellt. Die experimentellen Daten für die Zn-Komplexe Zusammenfassung bestätigten theoretische Berechnungen der Stabilitätskonstanten. Zusätzlich zu der Verteilung im Blut wurde für KP1339 die Akkumulation in diversen Mausorganen untersucht. Hohe Konzentrationen in Lunge und Thymus machen diese Verbindung möglicherweise interessant für die Behandlung von Lungenkrebs und lymphoblastischer Leukämie. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass bioanalytische Methoden signifikant zu einem besseren Verständnis des Verhaltens und der Eigenschaften von neuen Medikamenten beitragen können. Dies wiederum ermöglicht die Entwicklung von Verbindungen mit definierten pharmakologischen Wirkungsmustern, die die Effektivität von Therapien verbessern und Nebenwirkungen minimieren könnten.

Abstract

(Englisch)

Within this Ph.D. thesis, capillary electrophoresis (CE) and inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS) were applied to investigate the pharmacokinetic aspects of metalbased anticancer compounds with Ru or Pt as central atoms. Furthermore, both techniques were used for the first time to characterize the interaction between anti-diabetic complexes with serum proteins. An important factor in antineoplastic chemotherapy is the cellular uptake of drugs. The more lipophilic a compound is, the easier it can pass the membrane by passive diffusion and accumulate in the cell. A higher accumulation of the anticancer drug in the tumor tissue normally results in higher antitumor activity. The lipophilicity of a set of Pt compounds was determined by the shake-flask method as well as indirectly by microemulsion electrokinetic chromatography (MEEKC). During these investigations the hybrid technique MEEKC-ICPMS was established for the first time. This new method is characterized by a low detection limit and enables the determination of the capacity factor (log k) of UV/vis-silent compounds. A good correlation between log k obtained by MEEKC and MEEKC-ICP-MS and the corresponding octanol-water-partition coefficient (log P) was observable for complexes with minor structural differences. To confirm the structure-activity relationship, the log P and log k values were set in correlation with the accumulation of the Pt complexes in cancer cell lines and their cytotoxicity. It was found that the more lipophilic the compound is, the higher is the cellular uptake and the lower is the IC50 value. The influence of the lipophilicity on the biodistribution of oxaliplatin and its methyl derivatives KP1537 and KP1691 was also studied in tumor-bearing mice. The analysis of the Pt content in different tissue samples indicated that KP1691 is quickly accumulated in the tumor but also the efflux is rather rapid. No differences in the tumor accumulation were seen for oxaliplatin and KP1537 in a time frame of 6 h. A further focus of this thesis was the interaction of therapeutic metal complexes with serum proteins. The binding of drugs to serum proteins has a big impact on their biodistribution and modes of action. With the help of the hybrid technique CZE-ICP-MS, it was shown that albumin is the main binding partner for the Ru complex sodium trans-[tetrachloridobis-(1Hindazole)ruthenate(III)] (KP1339), currently undergoing clinical trials, as well as for Zn-based anti-diabetic compounds. The experimental data for the Zn complexes confirmed theoretical calculations based on stability constants. Additionally to the plasma distribution of KP1339, the accumulation in different tissues was investigated. High concentrations in lung and thymus make this compound interesting for the treatment of lung cancer and lymphoblastic leukemia. Concluding, bioanalytical methods can significantly contribute to a better understanding of the properties and biological behavior of novel remedies. This enables the development of compounds with defined pharmacological mechanism, which could improve treatment efficacy and reduce side effects.

Autor*innen

Anna Katharina Bytzek

Haupttitel (Englisch)

Biophysikalische Eigenschaften und Biotransformation metallbasierender Medikamente

Paralleltitel (Englisch)

Studies on the biophysical properties and biotransformation of metal-based drugs

Publikationsjahr

2011

Umfangsangabe

139 S.

Sprache

Englisch

Beurteiler*innen

Nils Metzler-Nolte ,

Anette Rompel

Klassifikationen

35 Chemie > 35.23 Analytische Chemie: Allgemeines ,

35 Chemie > 35.26 Massenspektrometrie ,

35 Chemie > 35.29 Chromatographische Analyse, Elektrophorese ,

35 Chemie > 35.49 Anorganische Chemie: Sonstiges

AC Nummer

AC08918351

Utheses ID

13633

Studienkennzahl

UA | 091 | 419 | |

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