Detailansicht
Isolation of positive, allosteric GABA(A) receptor modulators from Chinese herbal drugs traditionally used in the treatment of anxiety and insomnia
Judith Singhuber
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Brigitte Kopp
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29128.04844.887759-3
Link zu u:search
(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
In der Traditionell Chinesischen Medizin gibt es eine Reihe von Arzneidrogen die gegen Angst- (weltweite Prävalenz ~ 16 %) und Schlafstörungen (~ 30 %) eingesetzt werden. Dennoch gibt es kaum wissenschaftliche Beweise für deren Wirkung und den zugrundeliegenden Wirkmechanismen, auch wenn pflanzliche Drogen als effektiv und besser verträglich als synthetische Arzneistoffe angesehen werden.
In der vorliegenden Arbeit wurden 14 verschiedene zur Behandlung von Angst- und Schlafstörungen eingesetzte chinesische Arzneidrogen auf ihre Aktivität am GABAA Rezeptor untersucht, wobei dieser Rezeptor ein wichtiges Angriffsziel für angstlösende und sedierende Arzneistoffe darstellt. Weiters ist GABA der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter im Säugetiergehirn.
Für die in-vitro Untersuchungen wurden α1β2γ2S GABAA Rezeptoren in Xenopus laevis Oozyten exprimiert und die Potenzierung des GABA-induzierten Chloridionenstroms (IGABA) mittels der Zwei-Mikroelektroden Spannungs-Klemm Technik und einem automatisierten Perfusionssystem gemessen.
In einem ersten Aktivitäts-Screening von 4x14 Extrakten unterschiedlicher Polarität zeigten die lipophilen Extrakte von Atractylodes macrocephala, Cnidium monnieri L. und Juncus effusus L. die höchste Aktivität. Von diesen wurden die für die Wirkung verantwortlichen Inhaltsstoffe bioaktivitäts-geleitet isoliert und als Sesquiterpenlaktone, Coumarine und Phenanthrenderivate identifiziert. Alle Komponenten konnten IGABA konzentrationsabhängig modulieren, ohne dabei über die Benzodiazepinebindungsstelle zu wirken. Diese ist eine wichtige allosterische Bindungsstelle am GABAA Rezeptor für gebräuchliche sedierende oder anxiolytische Wirkstoffe wie Benzodiazepine oder die sogennanten "z-drugs".
Weiters wurden die isolierten Coumarine mit ähnlichen Coumarinderivaten in ihrer Wirkung verglichen, und erste Einsichten in die strukturellen Voraussetzungen für eine Modulation von IGABA durch Coumarine gewonnen.
In dieser Dissertation wurde ein wissenschaftlicher Nachweis für die ethnomedizinische Anwendung der drei Arzneipflanzen erbracht. Des Weiteren wurden neue GABAA Rezeptor Modulatoren gefunden, die als Grundstrukturen zur Entwicklung von neuen anxiolytischen und sedierenden Arzneistoffen dienen könnten.
Abstract
(Englisch)
In Chinese Medicine several herbal drugs are frequently applied against anxiety or insomnia, two highly prevalent mental disorders affecting around 16 and 30 % of the population worldwide. Although herbal remedies are considered effective as well as better-tolerated compared to synthetic drugs like benzodiazepines, scientific proof of their activity and the molecular mechanisms underlying it are rare.
In the present work 14 different Chinese herbal drugs commonly applied in the treatment of insomnia, restlessness or anxiety were screened for their activity on the GABAA receptor, which is the major inhibitory neurotransmitter receptor in the mammalian brain and a key target for anxiolytic as well as sedative drugs.
For the in-vitro assay α1β2γ2S GABAA receptors were expressed in Xenopus laevis oocytes and modulation of the GABA-induced chloride current (IGABA) was measured using the two-microelectrode voltage clamp technique and an automated fast perfusion system.
In a preliminary screening of 4x14 extracts of different polarity the lipophilic extracts from Atractylodes macrocephala Koidz., Cnidium monnieri L. and Juncus effusus L. displayed highest activity. From these extracts the active principles were isolated in a bioactivity-guided manner and identified as sesquiterpene lactones, coumarins and phenanthrene derivatives, respectively. All components potentiated IGABA concentration-dependently without involvement of the benzodiazepine binding site, which is an important allosteric target site on the GABAA receptor for typical sedative and anxiolytic drugs eg. benzodiazepines and "z-drugs".
Furthermore, the isolated coumarins were compared to other coumarin derivatives regarding their activity on the GABAA receptor and first insights into the structural requirements for IGABA modulation by this compound class could be gained.
Thus in the present thesis scientific evidence for the ethnomedicinal use of three herbal drugs was found. Moreover, new GABAA receptor modulators were discovered which could function as novel scaffolds for the development of sedative and anxiolytic drugs.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
GABA(A) receptor natural compounds positiv allosteric modulators bioactivity guided isolation voltage clamp technique coumarins sesquiterpenes diterpenes Chinese Medicine
Schlagwörter
(Deutsch)
GABA(A) Rezeptor Naturstoffe positiv allosterische Modulatoren bioaktivitätsgeleitete Isolierung Spannungsklemm-Technik Coumarine Sesquiterpene Diterpene chinesische Medizin
Autor*innen
Judith Singhuber
Haupttitel (Englisch)
Isolation of positive, allosteric GABA(A) receptor modulators from Chinese herbal drugs traditionally used in the treatment of anxiety and insomnia
Paralleltitel (Deutsch)
Isolierung positiv allosterischer GABA(A) Rezeptormodulatoren aus Chinesen Arzneipflanzen mit traditionell anxiolytischer und sedativer Wirkung
Publikationsjahr
2011
Umfangsangabe
138, [ca. 10] S., Ill. graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Veronika Butterweck ,
Anna Rita Bilia
AC Nummer
AC08805537
Utheses ID
13656
Studienkennzahl
UA | 091 | 449 | |