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Syntheses of furanocembranoid macrocycles with emphasis on the total sof providencin
Harald Weinstabl
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Betreuer*in
Johann Mulzer
DOI
10.25365/thesis.15411
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30472.36219.900370-3
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Furanocembranoide Diterpene sind eine riesige, stets wachsende Klasse mariner Naturstoffe. Sowohl ihre interessanten biologischen Eigenschaften und ihre komplexen molekularen Architekturen, als auch ihre begrenzte Verfügbarkeit, machen sie zu herausfordernden synthetischen Zielen. Die Mehrheit der Vertreter dieser Klasse lässt sich in drei Hauptgruppen unterteilen, die sich im Wesentlichen durch ihre umgelagerten Kohlenstoffgerüste unterscheiden: Pseudopterane, Gersolane und Furanocembranoide. Innerhalb dieser drei Klassen unterscheiden sich deren Vertreter hauptsächlich durch ihren Oxidationsgrad und ihr Oxidationsmuster.
Providencin (1) ist ein bekannter Vertreter der Furanocembranoide. Es wurde im Jahr 2003 von Rodriguez et al. isoliert und charakterisiert und besitzt einige seltene Strukturmotive, wie sein, bisher literatur-unbekanntes, hoch oxigeniertes Bicyclo[12.2.0]hexadecan-Skelett. Des Weiteren besitzt Providencin (1) neun stereogene Zentren und eine vierfach substituierte Cyclobutan-Einheit. Wegen der hohen Ringspannung, die das Molekül aufweist, weichen Furan und Butenolid Untereinheit in eine zueinander orthogonale Position aus, welche die Totalsynthese von Providencin (1) erschweren. Bis heute ist keine Totalsynthese literaturbekannt.
Im Folgenden werden mehrere Zugänge präsentiert, welche die Ringspannung des Moleküls sukzessive herabsetzen. Die schrittweise Öffnung rigider Strukturmotive ermöglicht eine höhere Flexibilität und deshalb eine Erleichterung der schwierigen Makrozyklisierung. Dazu werden vier gut etablierte Makrozyklisierungsmethoden in zwei Syntheseserien (Cyclobutan- und Isopropenyl-Serie) verwendet: Ringschlussmetathese, Horner-Wadsworth-Emmons Bedingungen, Makro-laktonisierung und (Übergangs-)metall vermittelte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungs-knüpfung. Die Fragmente der einzelnen Ansätze wurden stereoselektiv synthetisiert.
Ausgangsmaterial für die Cyclobutan-Serie war (±)-cis-Bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-on (180), welches den gewünschten viergliedrigen Ring bereits besitzt. Für die Isopropenyl-Serie wurde (R)-(-)-Carvon (359) als optimales Startmaterial gewählt.
Sowohl in der Cyclobutan-, als auch in der Isopropenyl-Serie erwies sich der Metathese Zugang als zielführend. Dadurch konnten hoch funktionalisierte, weit fortgeschrittene Zwischenstufen synthetisiert werden, wie zum Beispiel Verbindung 213 in einer 21-Stufen Sequenz oder Verbindung 369 in einer 14-Stufen Sequenz. Da Providencin (1) unter den furanocembranoiden Diterpenen der einzige Vertreter ist, der eine Cyclobutan-Untereinheit an dieser Position aufweist, ermöglicht die Cyclobutan-Serie lediglich die maßgeschneiderte Synthese von (1). Der Isopropenyl-Ansatz ermöglicht jedoch die Synthese zahlreicher weiterer Vertreter dieser Naturstoffklasse, wie zum Beispiel Iopholide (57), Iophodiol A/B und Bipinnatin E (58).
Abstract
(Englisch)
The class of furanocembranoid diterpenes is a huge, still growing family of marine natural products. Their interesting biological activities and complex molecular architectures, accompanied by their limited availability make them challenging synthetic targets. The vast majority of the family’s constituents can be divided in three different classes, depending on their rearranged carbon-skeletons: pseudopteranes, gersolanes and furanocembranoids. Among each other, they mainly differ in their degrees of oxygenation and oxygenation patterns.
A well known member of the latter family is Providencin (1). It was first isolated and subsequently structure elucidated in 2003 by Rodriguez et al. The cyclic diterpene has some very interesting structural features. Its highly oxygenated hexacyclic structure is based on a previously undescribed bicyclo[12.2.0]hexadecane ring system. It bears nine stereogenic centers and its cyclobutanol subunit is four-fold substituted. Due to the highly strained ring system, the butenolide moiety is in a perpendicular orientation to the furan moiety, which makes the total synthesis of this molecule considerably difficult. To this day, no total synthesis has been published.
Herein several approaches with decreasing the molecule’s ring strain are reported. The stepwise opening of rigid motifs should facilitate the crucial step of the macrocyclization. Four different, well established macrocyclization techniques were tested in two different synthetic series (cyclobutane- and isopropenyl-series): Ring closing metathesis, Horner-Wadsworth-Emmons conditions, macrolactonization, and (transition) metal mediated carbon-carbon-bond forming reactions. The fragments of each approach were synthesized in a stereoselective and convergent manner.
The cyclobutane series exhibits this structural motif already in the starting material (±-cis-bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-one; 180), whereas in the isopropenyl series (R)-(-)-Carvone (359) was used. The latter one is a chiral pool starting material and therefore, allows the total synthesis of diterpenes starting with a cyclic monoterpene.
The metathesis approaches in the cyclobutane, as well as in the isopropenyl series gave the most promising results and yielded highly advanced intermediates in the synthesis of Providencin (1). Since Providencin (1) is the only depicted member of the cembranoid family bearing a cyclobutane moiety in this position, the cyclobutane series is perfect for the synthesis of (1). In contrast, the isopropenyl series offers a flexible approach to the carbon-skeleton of numerous members of this family. Overall, most promising key intermediate 213 was synthesized in a 21-linear-steps sequence and provided access to a possible total synthesis of Providencin (1). Furthermore, the 14-step-synthesis of key intermediate 369 disclosed the biomimetic synthesis of Providencin (1) en route with numerous other natural products, such as Iopholide (57), Iophodiol A/B and Bipinnatin E (58).
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Total Synthesis Furanocembranoid Diterpene Ring Closing Metathesis Natural Product
Schlagwörter
(Deutsch)
Total Synthese Furanocembranoid Diterpen Ring Schluss Metathese Naturstoff
Autor*innen
Harald Weinstabl
Haupttitel (Englisch)
Syntheses of furanocembranoid macrocycles with emphasis on the total sof providencin
Paralleltitel (Deutsch)
Synthese Furanocembranoider Makrozyklen mit Schwerpunkt auf die Totalsynthese von Providencin
Publikationsjahr
2011
Umfangsangabe
345 S.
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Walter Weissensteiner ,
Peter Gärtner
AC Nummer
AC08924691
Utheses ID
13830
Studienkennzahl
UA | 091 | 419 | |