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Preparation and determination of configurational stability of chiral bromo- and thio-[D1]methyllithiums

Anna Wieczorek

Art der Arbeit

Dissertation

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Chemie

Betreuer*in

Friedrich Hammerschmidt

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DOI

10.25365/thesis.15493

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-30078.32919.778162-4

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Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Heteroatom-substituierte Methyllithium-Verbindungen, chiral auf Grund der vier unterschiedlichen Substituenten H, D, einem Heteroatom wie Brom oder Schwefel und Lithium, wurden hergestellt. Ihre Enantiomere wurden aus entsprechenden Tributylstannylvorstufen durch Zinn-Lithium-Austausch erzeugt und auf ihre konfigurative Stabilität untersucht. Die Experimente wurden bei tiefer Temperatur durchgeführt, wo die chemische Stabilität und die Lebensdauer der chiralen Methyllithium-Verbindungen gegenüber Raumtemperatur beträchtlich erhöht ist. Ich konnte chirale Brom-[D1]methyllithium-Verbindungen (ee bis 99%) herstellen, die mit Benzaldehyd oder Acetophenon abgefangen wurden und markierte Bromhydrine lieferten, die den gleichen Enantiomerenüberschuss wie die Edukte aufwiesen. Deshalb ist das chirale Brom-[D1]methyllithium mikroskopisch konfigurativ stabil bei –78 °C, relativ zur Zeitskala seiner Addition an Benzaldehyd oder Acetophenon. Leider ist es chemisch zu labil, um die makroskopische konfigurative Stabilität zu untersuchen. Die konfigurative Stabilität der chiralen Thio-[D1]methyllithium-Verbindungen wurde relativ zu Umlagerungen untersucht. Die chiralen (Diisopropoxyphosphinylthio)-[D1]methyllithium-Verbindungen gingen die Thiophosphat-Mercaptophosphonat-Umlagerung ein und lieferten nach der Aufarbeitung Mercapto-[D1]methylphosphonate. Der beste Enantiomerenüberschuss (77%) wurde für das bei –95 °C in Et2O durchgeführte Experiment erhalten. Damit waren die intermediären Thiomethyllithium-Verbindungen relativ zur Umlagerung konfigurativ labil. Allyl-, Phenylmethyl- und (Naphthylmethylthio)methyllithium-Verbindungen gingen [2,3]-thia-Wittig-Umlagerungen ein. Chirale Allylthiomethyllithium-Verbindungen erwiesen sich in THF unterhalb von –95 °C als praktisch mikroskopisch konfigurativ stabil (–95 °C, ee ≥ 95%) relativ zur [2,3]-Umlagerung. Benzylthio-[D1]methyllithium-Verbindungen lagerten nur bis –50 °C um und lieferten racemische Thiole. Da die [2,3]-Umlagerung bei –78 °C nach der Transmetallierung nicht mehr stattfand, studierte ich die konfigurative Stabilität der intermediären Thiomethyllithium-Verbindungen relativ zur Addition an Benzaldehyd als Elektrophil. Es stellte sich heraus, dass sie selbst bei –95 °C (ee 26%) mikroskopisch konfigurativ auf der Zeitskala der Addition an Benzaldehyd sehr labil sind. Die Aktivierungsenergie für die [2,3]-Umlagerung der (Naphthylmethylthio)methyllithium-Verbindung ist niedriger als für das Phenylanalogon, sodass sie noch bei –95 °C umlagerte, während letztere Verbindung es bei –78 °C nicht mehr tat. Sie war bezüglich [2,3]-Umlagerung konfigurationslabil, jedoch war der ee höher (72%) als jener, der für Benzylthiomethyllithium erhalten wurde. Die [2,3]-Umlagerung der Phenyl- und Naphthylmethyltiomethyllithium-Verbindungen generierte intermediäre 6-Methylen-2,4-cyclohexadienyl-Systeme, die entweder rearomatisierten oder durch überschüssiges BuLi deprotoniert wurden, um Arylmethyllithium-Verbindungen zu bilden. Diese reagierten mit H+, D+, Benzaldehyd und Chlortrimethylsilan als Elektrophile. Experimente mit Stickstoff und Sauerstoff anstelle von Schwefel als Heteroatom wurden ebenfalls durchgeführt. Die Sauerstoffanaloga lagerten bei –50 °C um und die gebildeten Arylmethyllithium-Verbindungen konnten mit Benzaldehyd gequencht werden. Die Stickstoffanaloga jedoch wurden glatt transmetalliert, aber lagerten nicht bei –50 °C, vermutlich aber bei 0 °C um. Damit ist die Realisierbarkeit der [2,3]-Umlagerung für die drei Heteroatom-substituierten Methyllithium-Verbindungen durch nachstehende Reihenfolge gegeben: S > O >>> N.

Abstract

(Englisch)

Heteroatom-substituted methyllithiums, chiral by virtue of four different substituents H, D, a heteroatom like bromine or sulfur and lithium were prepared. Their enantiomers were generated from appropriate tributylstanne precursors via tin-lithium exchange and their configurational stability was investigated. The experiments were performed at low temperatures, where the chemical stability and the lifetime of chiral methyllithiums were significantly higher than at room temperature. I managed to prepare chiral bromo-[D1]methyllithiums (ee up to 99%), which were intercepted with benzaldehyde or acetophenone to give labeled bromohydrines of the same ee at the deuterium bearing carbon atom. Therefore, chiral bromomethyllithiums are microscopically configurationally stable at –78 °C on the timescale of their addition to benzaldehyde or acetophenone. Unfortunately they are chemically too labile to address the macroscopic configurational stability. Configurational stability of chiral thio-[D1]methyllithiums was studied relative to rearrangements. Chiral diisopropoxyphosphinylthio-[D1]methyllithiums underwent a thiophosphate-mercaptophosphonate rearrangement giving mercapto-[D1]methylphosphonate after work-up. The best obtained ee was 77% for the experiment performed at –95 °C in Et2O. Consequently, they were configurationally labile relative to the rearrangement. Allyl-, phenylmethyl- and (naphthylmethylthio)methyllithiums underwent [2,3]-thia-Wittig rearrangements. Chiral allylthiomethyllithiums were found to be virtually microscopically configurationally stable below –95 °C in THF (–95 °C, ee ≥ 95%) relative to the [2,3]-rearrangement. Benzylthio-[D1]methyllithium rearranged only down to –50 °C and gave racemic thiols. As the [2,3]-rearrangement did not occur at –78 °C after transmetalation, I investigated the stability of the intermediate thiomethyllithiums relative to the addition to benzaldehyde as electrophile. They proved to be microscopically configurationally very labile even at –95 °C (ee 26%) and macroscopically configurationally unstable on the timescale of the addition to benzaldehyde. The activation energy for the [2,3]-rearrangement of the (naphthylmethylthio)methyllithium is lower than that for the phenyl analogue so that it still rearranged at –95 °C, whereas the latter did not rearrange even at –78 °C. It turned out to be configurationally labile relative to the [2,3]-rearrangement, however its ee was higher (72%) than that obtained for the benzylthiomethyllithiums. It was found that [2,3]-rearrangement of phenyl- and naphthylmethylthiomethyllithiums generated intermediate 6-methylene-2,4-cyclohexadienyl systems, which either rearomatized or were deprotonated by excess n-BuLi to yield arylmethyllithiums. These reacted with H+, D+, benzaldehyde and chlorotrimethylsilane as electrophiles. Experiments with nitrogen and oxygen instead of sulfur as heteroatoms were performed as well. The oxygen analogues rearranged at –50 °C and the arylmethyllithiums could be quenched with benzaldehyde. Although, the nitrogen analogues were transmetalated smoothly, they did not rearrange at –50 °C, but probably at 0 °C. It follows that the feasibility of the [2,3]-rearrangement for the three heteroatom-substituted methyllithiums is given by the following sequence: S > O >>> N.

Autor*innen

Anna Wieczorek

Haupttitel (Englisch)

Preparation and determination of configurational stability of chiral bromo- and thio-[D1]methyllithiums

Paralleltitel (Deutsch)

Herstellung und Bestimmung der Konfigurativen Stabilität von Brom- und Thio[D1]Methyllithium-Verbindungen

Publikationsjahr

2011

Umfangsangabe

155 S. : graph. Darst.

Sprache

Englisch

Beurteiler*innen

Peter Gärtner ,

Alessandro Mordini

Klassifikation

35 Chemie > 35.50 Organische Chemie: Allgemeines

AC Nummer

AC08924721

Utheses ID

13902

Studienkennzahl

UA | 091 | 419 | |

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