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Pentamycin - a new option for the treatment of infections with Trichomonas vaginalis?
Markus Kranzler
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Julia Walochnik
DOI
10.25365/thesis.15786
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29205.81034.396762-4
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Der einzellige, humanpathogene Parasit Trichomonas vaginalis ist der Erreger der Trichomonose, die mit rund 170 Millionen Neuinfektionen pro Jahr die weltweit häufigste nicht-virale Geschlechtskrankheit darstellt. Die Trichomonose ist zwar nicht primär lebensbedrohlich, ist aber eine sehr unangenehme Infektion und kann mitunter auch schwer verlaufen. Chronische Infektionen gelten als Risikofaktor für verschiedene Krebserkrankungen und begünstigen eine HIV-Infektion. Im Falle einer Schwangerschaft führen sie meist zu einer Frühgeburt und niedrigem Geburtsgewicht. Zur Behandlung der Trichomonose wird seit nunmehr 50 Jahren Metronidazol eingesetzt. Dieses zu den Nitroimidazolen zählende Antibiotikum wird oral verabreicht und im Allgemeinen auch gut vertragen, hat jedoch zum Teil schwere Nebenwirkungen und ist für Schwangere wegen seiner Plazentagängigkeit ungeeignet. Außerdem führt die wachsende Zahl an Metronidazol-resistenten Trichomonaden-Stämmen immer wieder zu Therapieversagen. Bisher steht allerdings kein gutes Alternativpräparat zur Behandlung der Trichomonose zur Verfügung.
Pentamycin, ein Antimykotikum, das zu den Polyenen zählt, wurde bislang hauptsächlich gegen Infektionen mit Candida-Pilzen angewendet, erwies sich allerdings in Vorversuchen auch als wirksam gegen Trichomonaden.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die genaue Untersuchung der Wirksamkeit von Pentamycin gegen T. vaginalis. Hierzu wurden sowohl die inkubationszeit- und dosisabhängige Effektivität von Pentamycin gegen vier unterschiedlich Metronidazol-sensitive Stämme als auch die Zusammensetzung des Proteoms vor und nach der Behandlung untersucht. Außerdem wurde über einen Zeitraum von sechs Monaten die Ausbildung von Resistenzen überwacht.
Es konnte gezeigt werden, dass Pentamycin außerordentlich effektiv gegen T. vaginalis ist. Eine hundertprozentige Abtötung der Trichomonaden wurde bereits mit einer Konzentration von 15 µg/ml und einer Behandlungsdauer von 1h erreicht. Alle vier Trichomonas-Stämme zeigten eine annähernd gleiche Sensitivität. Die mittels SDS-PAGE analysierten Proteinprofile sprechen dafür, dass die Wirkung von Pentamycin auf einer Schädigung der Zellmembran beruht, die in weiterer Folge zu einer totalen Lyse der Trichomonaden führt. Die vier untersuchten T. vaginalis-Stämme haben auch nach sechsmonatiger Dauerbehandlung mit niedrigen Dosen von Pentamycin keine Resistenzen ausgebildet, es konnte allerdings ein reversibler Gewöhnungseffekt beobachtet werden. Ebenso konnte eine Kreuzresistenz mit dem verwandten Antibiotikum Amphotericin B, das vor allem gegen Leishmanien angewendet wird, ausgeschlossen werden; allerdings war ein synergistischer Effekt bei gleichzeitiger Anwendung beider Wirkstoffe feststellbar.
Die Ergebnisse dieser Studie sprechen für eine hohe Wirksamkeit von Pentamycin gegenüber T. vaginalis, besonders vielversprechend ist das gute Ansprechen von Metronidazol-resistenten Stämmen auf die Behandlung.
Abstract
(Englisch)
The protozoan parasite Trichomonas vaginalis is the causative agent of trichomono- sis which is – with more than 170 million new cases each year – the most prevalent non-viral sexually transmitted disease (STD) worldwide. Although trichomonosis is not a primarily lethal disease, the clinical picture can include severe urogenital inflammations. Chronic infections have been associated with cervical/prostate cancer and a predisposition of HIV infections. In case of pregnancy, chronic infections can also lead to preterm delivery and low birth weight. For more than 50 years, metronidazole, a nitroimidazole antibiotic, has been in use for the treatment of trichomonosis. It is applied orally and although it is mostly compliant, it can have serious side effects. It is also not applicable for pregnant women due to its ability to pass the placenta. Furthermore, an increasing number of emerging metronidazole-resistant T. vaginalis strains has lead to more treatment failures in the last few years. To this day, however, there is no effective alternative drug against trichomonosis available.
Pentamycin is a polyene antimycotic and has been in use in the treatment of candidiasis, in preliminary studies it also turned out to be effective against trichomonads.
The aim of this study was to evaluate the efficacy of pentamycin against T. vaginalis and the ability to develop resistances in vitro. For these purposes, the dose-effect relationship between pentamycin and four differently metronidazole-sensitive T. vaginalis strains was investigated. Moreover, the protein composition before and after the treatment was compared. To induce resistance, strains were treated with sublethal concentrations of pentamycin within a time of six months.
It could be shown that pentamycin is highly effective against T. vaginalis. A 100% eradication of trichomonads was reached with a concentration of 15 µg/ml and an incubation time of 1h. All four differently metronidazole-sensitive strains showed almost the same sensitivity to pentamycin. The comparison of the protein profiles of untreated and treated cells analysed by SDS-PAGE showed that the mode of action of pentamycin is based on an interaction and subsequent damage of the cell membrane which consequently leads to total lysis and death of the cell. After six months of long-term treatment, no establishment of resistance but a partial, reversible adaptation to low doses was recordable. Moreover, T. vaginalis did not express cross resistance to amphotericin B – a pentamycin related polyene antibiotic that is mostly applied against leishmaniosis – but both drugs acted synergistically when administered simultaneously.
The results of this study confirm the high efficacy of pentamycin against T. vaginalis, and particuarly the susceptibility of metronidazole-resistant strains to pentamycin is promising.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Pentamycin Trichomonas vaginalis Protozoa Trichomonosis Chemotherapy Polyene
Schlagwörter
(Deutsch)
Pentamycin Trichomonas vaginalis Protozoa Trichomonose Chemotherapie Polyene
Autor*innen
Markus Kranzler
Haupttitel (Englisch)
Pentamycin - a new option for the treatment of infections with Trichomonas vaginalis?
Paralleltitel (Deutsch)
Pentamycin - eine neue Möglichkeit der Behandlung von Trichomonas vaginalis-Infektionen?
Publikationsjahr
2011
Umfangsangabe
186 S. : Ill., graf. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Julia Walochnik
AC Nummer
AC08794548
Utheses ID
14170
Studienkennzahl
UA | 442 | | |