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On the biodegradation of fosfomycin and phosphaisoserine

Katharina Schiessl

Art der Arbeit

Masterarbeit

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Chemie

Betreuer*in

Friedrich Hammerschmidt

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DOI

10.25365/thesis.15854

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-29182.83287.804569-1

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Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Organophosphonate, Verbindungen mit einer direkten P-C-Bindung, spielen in der Medizin, Landwirtschaft und Industrie eine wichtige Rolle. Sie können von Mikroorganismen, einige pathogene eingeschlossen, nicht aber von Wirbeltieren, mineralisiert und als zusätzliche oder alleinige Phosphorquelle verwendet werden. Ihr biologischer Abbau ist von entscheidender Bedeutung, da er hilft, ihre Rolle im globalen Phosphor-Redox-Zyklus zu verstehen und ein tieferes Verständnis ihrer Wirkungweise zu gewinnen. Verschiedene Arbeitsgruppen haben sich bereits mit der Aufklärung der Biosynthese einiger spezieller Phosphonate beschäftigt und dabei bemerkenswerte und gleichzeitig erstaunliche Ergebnisse erhalten. Die Biodegradation von Phosphonsäuren ist hingegen noch immer kaum erforscht. Im Rahmen meiner Masterarbeit habe ich verschiedene Phosphonate synthetisiert, die bei Studien zur Aufklärung der Biodegradation von Fosfomycin und der 2-Amino-1-Hhydroxyethylphosphonsäure eingesetzt werden sollen. Das 3,3,3-Trifluor-substituierte Analogon der (1R*,2R*)-1,2-Dihydroxypropylphosphonsäure wurde ausgehend von Trifluoracetaldehyd-Hydrat synthetisiert, das in das Cyanhydrin überführt wurde. Seine Hydroxygruppe wurde TIPS-geschützt und das resultierende alpha-silyloxy-substituierte Nitril wurde mit DIBAl-H zum Aldehyd reduziert. Dann wurde Diethyltrimmethylsilylphosphit an die Carbonylgruppe addiert, um die P-C-Bindung zu bilden. Die beiden resultierenden Diastereomere wurden mittels Flash-Chromatography getrennt und vollständig deblockiert. Die gewünschte Verbindung entstand als Racemat, dessen Synthese in sechs Schritten in einer Gesamtausbeute von 6% gelang. Des Weiteren wurde racemische und enantiomerenreine (S)-1-Hydroxy-2-oxopropylphosphonsäure in drei bzw. fünf Schritten synthetisiert. Ausgehend von Methancrolein wurde racemisches Dimethyl 1-hydroxy-2-methyl-2-propenylphoshonat hergestellt. Seine beiden Enantiomere wurden durch chemische Racematspaltung mit Noe Reagentien erhalten. Das Racemat und das (S)-Enantiomer dieses alpha-Hydroxyphosphonats wurden in die Natriumsalze der Säuren überführt, die mittels Ozonolyse die alpha-Oxophosphonate lieferten. Durch Messung des H/D-Austausches am C-1 und des Drehwerts wurde gefunden, dass die Racemisierung bei neutralem pH innerhalb von 24 h unbedeutend ist. Darüber hinaus wurde eine neue zweistufige Synthese für (±)-2-Amino-1-hydroxyethylphosphonsäure ausgehend von kommerziell erhältlicher Vinylphosphonsäure optimiert. Diese wurde epoxidiert und das entstandene Epoxid anschließend mit Ammoniak regioselektiv geöffnet. Dies liefert die gewünschte Zielverbindung mit einer 40%igen Ausbeute. Schließlich wurde (R)-2-Amino-1-hydroxyethylphosphonsäure in einer sechsstufigen Synthesesequenz mit einer Gesamtausbeute von 49% und einem ee von 81% hergestellt. Das Ausgangmaterial, die Phthalimidoessigsäure, die aus Glycin hergestellt und in das Säurechlorid überführt wurde, wurde mit Triisopropylphosphit umgesetzt. Der Schlüsselschritt dieser Synthese ist die enantioselective Reduktion des alpha-Oxophosphonates mit Catecholboran und (R)-2-Methyloxazaborolidin als Katalysator. Abspaltung der Schutzgruppen schloss die Synthese der Verbindung, die in Gramm-Mengen für Abbaustudien benötigt wird, ab.

Autor*innen

Katharina Schiessl

Haupttitel (Englisch)

On the biodegradation of fosfomycin and phosphaisoserine

Paralleltitel (Deutsch)

Über die Biodegradation von Fosfomycin und Phosphaisoserine

Publikationsjahr

2011

Umfangsangabe

109 S. : graph. Darst.

Sprache

Englisch

Beurteiler*in

Friedrich Hammerschmidt

Klassifikation

35 Chemie > 35.50 Organische Chemie: Allgemeines

AC Nummer

AC08925776

Utheses ID

14228

Studienkennzahl

UA | 066 | 862 | |

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