Detailansicht
BAFF-BAFFR signaling neutralization consequences on B1 cells in vitro
Vesna Krajina
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Betreuer*in
Christoph Binder
DOI
10.25365/thesis.16456
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29822.24615.601366-8
Link zu u:search
(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Atherosklerose wird sowohl von Fettstoffwechselstörungen als auch durch Entzündung beeinflusst. Dabei wird die Bildung von Läsionen durch angeborene und adaptive Immunmechnanismen moduliert. Diese Immunantwort richtet sich in erster Linie gegen oxidationsspezifische Epitope auf oxidierten Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL) und apoptotischen Zellen, die in atherosklerotischen Läsionen akkumulieren. Oxidationsspezifische Epitope werden durch Lipidperoxidation gebildet und sind Gefahrensignale, die sowohl im Menschen als auch in Tieren durch natürliche IgM Antikörper, welche von angeborenen B1 Zellen stammen, erkannt werden. Die genaue Rolle von B Zellen und deren Subpopulationen in der Atherogenese ist nachwievor unklar. Vor kurzem wurde jedoch gezeigt, dass die Depletion von B Zellen durch einen CD20 Antikörper, der vorzugsweise B2 Zellen und deren IgG Antikörper jedochnicht B1 Zellen und IgM Antikörperreduziert, die Entstehung von Läsionen drastisch mindert. Auf der anderen Seite weisen Mäuse, die keine Serum IgM Antikörper besitzen, auch verstärkte Läsionsbildung auf. Wir vermuten daher, dass B1 Zellen und die natürlichen Antikörper, die sie freisetzen vor Atherosklerose schützen, während die adaptive Immunabwehr, die von B2 Zellen und ihren IgG Antikörpern übermittelt wird, proatherogen wirkt. Erst kürzlich zeigte eine Publikation, dass B1a Zellen tatsächlich atheroprotektiv wirken, da der Phenotyp von ApoE-/- Mäusen, die nach Entfernung der Milz verstärkt atherosklerotische Läsionen bilden, durch adoptiven Transfer von B1a Zellen gerettet werden konnte. Die Möglichkeit den gesamten B1 Zellpool zu untersuchen wäre durch spezifische Elimination von B2 Zellen gegeben und könnte durch Verwendung eines neutralisierenden Antikörpers, der gegen die BAFF-BAFFR Interaktion gerichtet ist erreicht werden. BAFF-BAFFR Interaktion ist unentbehrlich für das Überleben von B2 Zellen, während BAFF Hemmung in vivo natürliche Antikörper produzierende B1 Zellen unberührt lässt. Diese Diplomarbeit beschäftigt sich primär mit der Funktion des BAFFR auf B1 Zellen und zeigt, dass BAFF-BAFFR Interaktion eine Rolle bei der spontanen IgM Sekretion spielt. Ich konnte beobachten, dass die Neutralisation des BAFF-Signalweges zu einer erhöhten Produktion von IgM Antikörpern durch B1 Zellen führt. Außerdem konnte ich zeigen, dass Makrophagen die IgM Sekretion von B1 Zellen stimulieren und diese Stimulation direkten Zellkontakt erfordert. Zusätzlich konnte ich bisher noch unbeschriebene BAFFR-Expression auf Makrophagen aufdecken.
Abstract
(Englisch)
Atherogenesis is equally influenced by dyslipidemia and inflammation, and both innate and adaptive immune responses have been shown to modulate atherosclerotic lesion formation. In fact immune mechanisms may even be decisive in the clinical outcome. The immune responses involved are prominently directed against oxidation-specific epitopes on oxidized low-density lipoproteins (OxLDL) as well as on apoptotic cells, which are both present in atherosclerotic lesions. Oxidation-specific epitopes are generated as a consequence of lipid peroxidation, and represent danger signals that are recognized by IgM natural antibodies (NAbs), which are produced by innate B1 cells, in humans and mice. The exact role of B cell populations in atherogenesis is still unclear, though it has been shown that B cell depletion by CD20 antibody treatment, which severely depletes B2 cells and dramatically reduces IgG antibodies but affects B1 cells and IgM antibodies to a lesser extent, significantly reduces lesion formation. Mice deficient in serum IgM antibodies, which lack NAbs, have significantly accelerated lesion formation, and we hypothesize that B1 cells and the natural antibodies they secrete protect from atherosclerosis, whereas the adaptive humoral immunity mediated through B2 cells and IgG antibodies act pro-atherogenic. Indeed, in a recent publication Kyaw et al. showed that the B1a lymphocyte subpopulation is atheroprotective, as the phenotype of aggravated lesion formation in splenectomized ApoE deficient mice was reversed by adoptive transfer of B1a cells. The possibility to study the role of the entire B1 cell pool could be achieved by specific depletion of B2 cells with neutralizing antibodies that are directed against the BAFF-BAFFR interaction. BAFF-BAFFR interaction is crucial for the survival of B2 cells, while BAFF inhibition in vivo leaves natural antibody producing B1 cells unaffected. In this thesis I primarily focused on the function of the BAFFR on B1 cells and could indicate a role of the BAFF-BAFFR interaction with respect to spontaneous IgM secretion. I could show that neutralization of BAFF signaling leads to increased production of IgM antibodies by B1 cells. In addition, I could show that macrophages stimulate IgM secretion of B1 cells and that this stimulation is dependent on cell contact. In this regard, I observed the hitherto unknown fact that macrophages express the BAFFR.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Atherosclerosis BAFF BAFFR B cells IgM antibodies
Schlagwörter
(Deutsch)
Atherosklerose BAFF BAFFR B Zellen IgM Antikörper
Autor*innen
Vesna Krajina
Haupttitel (Englisch)
BAFF-BAFFR signaling neutralization consequences on B1 cells in vitro
Paralleltitel (Deutsch)
Konsequenzen der Neutralisierung des BAFF-BAFFR Signalwegs in B1 Zellen in vitro
Publikationsjahr
2011
Umfangsangabe
76 S. : Ill.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Pavel Kovarik
Klassifikationen
30 Naturwissenschaften allgemein > 30.30 Naturwissenschaften in Beziehung zu anderen Fachgebieten ,
44 Medizin > 44.45 Immunologie
AC Nummer
AC09555692
Utheses ID
14759
Studienkennzahl
UA | 490 | | |