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SCN9A and its natural antisense transcript

Jennifer König

Art der Arbeit

Diplomarbeit

Universität

Universität Wien

Fakultät

Zentrum für Molekulare Biologie

Betreuer*in

Jürgen Sandkühler

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DOI

10.25365/thesis.16522

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-29385.53826.868563-8

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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Schmerz ist ein wesentlicher Bestandteil unseres Überlebens , er macht uns bewusst wo unsere körperlichen Limits liegen und schützt uns vor schädlichen Umwelteinflüssen . Schmerzen ,wie auch anderen somatosensorischen sub Modalitäten wie Sehen, Hoeren oder Geruch , eine Wahrnehmung, ein Produkt unseres Gehirns um externe Einfluesse zu verarbeiten und zu handhaben (10) (18). Abgesehen von seiner wesentlichen Rolle das eigene Überleben zu sichern , hat nicht jede Art von Schmerz und vor allem chronische Schmerzen eine funktionelle Rolle und stellt eine grosse Herausfroderung in der klinischen Behandlung da (15, 16). Derzeit leiden rund 10% der Bevölkerung unter chronischen Schmerzen aufgrund irreversibler Nervenverletzungen oder Entzündungen. Die beiden großen Klassen von Analgetika, die verwendet werden, um chronische Schmerzen (dh nicht-steroidalen Antiphlogistika und Opioide) zu behandeln haben sehr viele Nebenwirkungen und ziele nur auf die Bekaempfung der Symptome ab, anstatt die zugrunde liegenden Ursachen zu behandeln. Neue wissenschaftliche Erkenntnisse durch Knockout (31,32) , knock down und Überexpression Studien sowie Analysen von Patienten mit ungewöhnlichen Schmerzzustaenden (20) haben zeigt, dass Natriumkanäle Hauptakteure der Schmerzweiterleitung und Prozessierung darstellen. Insbesondere Nav1.7, ein TTX-empfindliche spannungsabheangiger Natrium Kanal, der hauptsächlich in sensorischen DRG-Neuronen und sympathischen Ganglien Neuronen exprimiert wird , ist von grundlegender Bedeutung in Initiation und Ausbreitung von Aktionspotentialen (9 - 21, 23) und spielt daher eine wesentliche Rolle im Schmerzen empfinden . Vererbte oder spontane Mutationen in SCN9A (Nav1.7), die zu gain of function Mutationen in Nav1.7 fuehren und in Hypersentitivteat von DRG-Neuronen resultierien, fuehren zu Krankheitsbildern wie Primary erythermalgia (PE) (14,12,21) und paroxysmale extreme Schmerzstörung (PEPD). Nonsense-Mutationen führen zum Verlust der Funktion von Nav1.7 und resultieren in Ionenkanal-assoziierten Unempfindlichkeit gegen Schmerzen (20,17). Interessanterweise hat SCN9A ein correspondierendes Antisense-Transkript auf dem gegenüberliegenden Strang, das tail to tail angeordent ist und moeglicherweise eine Rolle in der Regulation der Expression SCN9A spielt. Verschiedene Studien haben unabhängig voneinander gezeigt, dass Antisense-Transkripte Auswirkungen auf die Expression des sense Transkription des entsprechenden Gens haben, entweder durch 1) störung seine Transkription 2) RNAi, RNA-Editing-und RNA-Maskierung 3) oder durch Epigenetics und Chromatin-Remodeling . (1) Durch die Erforschung des Mechnisms durch welchen SCN9A antisense transcript sein korrespondierendes sense Gene reguliert , erhoffen wir uns einen tieferen Einblick in die molekuaren Zusammenheange die unsere Schmerempfindung beeinflussen und steuern.Desweitern erhoffen wir uns dadurch wesentlich an der Entwicklung einer neuen Klasse von Schmerzmitteln beizutragen.

Abstract

(Englisch)

Pain is an essential part of our survival and keeps us in awareness of our physical limitations and protects us from harmful environmental stimuli. However pain and other somatosensory sub modalities like vision and smell are rather a perception, a product of our brain to handle and bring external sensory inputs to consciousness (10, 18). Regardless of its essential role in one’s survival, pain and in particular chronic pain which does not fulfil any physiological role, is a major clinical challenge to treat (15, 16). Currently 10 % of the population are suffering from chronic pain due to irreversible nerve injury or inflammation. Up to now the two major classes of analgesics that are used to treat chronic pain (i.e. non-steroidal anti-inflammatories and the opioids) focus more on the symptoms of pain than its underlying causes. Recent scientific discoveries obtained from mice in knockout (31,32), knock down and overexpression studies as well as analyses of patients suffering from unusual pain states (20) show that voltage gated sodium channels are key players in several pain pathways. In particular Nav1.7, a TTX sensitive voltage gated sodium channel that is mainly expressed in sensory DRG neurons and sympathetic ganglia neurons, is fundamental in initiation and propagation of action potentials (9- 21, 23) and plays an important role in pain sensation. Inherited or spontaneous mutations in SCN9A (Nav1.7) causing a gain of function result in hyperexcitability of DRG neurons and lead to Primary erythermalgia (PE) (12,14,21) and Paroxysmal extreme pain disorder (PEPD) while nonsense mutations causing loss of function of Nav1.7 cause Channelopathy-associated insensitivity to pain (20, 17). Interestingly, SCN9A has a corresponding antisense transcript encoded on the opposite strand that tail to tail overlaps with the sense transcript and might play a role in regulation of SCN9A expression. Different studies have reported independently that natural antisense transcripts have an impact on the transcription level of its corresponding sense gene either through 1) interfering with its transcription 2) RNAi, RNA editing and RNA masking 3) or through epigenetic and chromatin remodelling (1). By investigating the possible mechanism of SCN9A antisense transcripts on Nav1.7 expression, we aim to gain deeper insights into pain pathways and contribute to the development of a new specific class of analgesic drugs.

Autor*innen

Jennifer König

Haupttitel (Englisch)

SCN9A and its natural antisense transcript

Paralleltitel (Deutsch)

SCN9a und sein natuerliches Antisense Transkript

Publikationsjahr

2011

Umfangsangabe

74 S. : Ill.

Sprache

Englisch

Beurteiler*innen

Jürgen Sandkühler ,

James Cox

Klassifikationen

30 Naturwissenschaften allgemein > 30.99 Naturwissenschaften allgemein: Sonstiges ,

35 Chemie > 35.62 Aminosäuren, Peptide, Eiweiße ,

35 Chemie > 35.65 Nukleinsäuren ,

42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie ,

42 Biologie > 42.15 Zellbiologie ,

42 Biologie > 42.20 Genetik ,

42 Biologie > 42.99 Biologie: Sonstiges ,

44 Medizin > 44.38 Pharmakologie

AC Nummer

AC09555033

Utheses ID

14811

Studienkennzahl

UA | 490 | | |

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Schlagwörter