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The role of fibroplast growth factor receptor 4 in colorectal cancer

Christine Heinzle

Art der Arbeit

Dissertation

Universität

Universität Wien

Fakultät

Zentrum für Molekulare Biologie

Betreuer*in

Brigitte Marian

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DOI

10.25365/thesis.16695

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-29495.72629.793854-8

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Abstracts

Abstract

(Deutsch)

In den letzten zehn Jahren haben die Fibroblasten Wachstumsfaktoren (FGF) und deren Rezeptoren (FGFR) in der Krebsforschung immer mehr an Bedeutung gewonnen, nicht zuletzt auf Grund ihrer besonderen Rolle für zelluläres Wachstum, Differenzierung und Migration. Sie sind während der Krebsentstehung häufig von Mutationen betroffen. Vor allem FGFR4, welcher zudem einen Polymorphismus in der transmembranen Domäne des Rezeptors (G388R) aufweist, ist an verschiedensten Krebserkrankungen beteiligt. Die R388 (FGFR4Arg) Form wird häufig mit erhöhtem Tumorrisiko, schnellerem Krankheitsverlauf und schlechteren Überlebenschancen in Verbindung gebracht. Da die Rolle des FGFR4 im Dickdarmkrebs bisher nicht ausreichend geklärt war, sollte in dieser Arbeit der Einfluss des FGFR4 und dessen G388R Polymorphismus auf das Kolorektalkarzinom erforscht werden. Unsere Daten belegen eine erhöhte Expression der FGFR4 mRNA in 25% der untersuchten humanen Dickdarmkarzinomgewebe. Zudem weisen Patienten mit einem oder zwei FGFR4Arg Allelen ein höheres Tumor-Staging mit vermehrter Wahrscheinlichkeit zur Metastasierung auf. Folglich wird das FGFR4Arg Allel mit erhöhter Tumor Invasion und Metastasierung in Zusammenhang gebracht, was sich in Zellkulturmodellen bestätigte. In drei verschiedenen Kolonkarzinom-Zelllinienmodellen stimulierte FGFR4Arg die Migration und hemmte gleichzeitig Zelladhäsion und Koloniebildung. Im Gegensatz dazu stimulierte FGFR4Gly sowohl das Wachstum von Kolonien aus dünnen Kulturen als auch das 3-dimensionale, anheftungs-unabhängige Wachstum in einer Agarmatrix. Auch im Tiermodell konnte FGFR4Gly mit schnellerem Tumorwachstum assoziiert werden, während FGFR4Arg Tumormetastasierung von subkutanen Transplantaten in die Lunge beschleunigte. Hemmung des FGFR4 über siRNA oder ein adenovirales dominant-negatives Konstrukt führten beide zu verminderter Viabilität, Migration und Koloniebildung der Kolonkarzinom-Zelllinen. Unabhängig vom Polymorphismus stimulierte eine erhöhte Expression von FGFR4 Überlebens-Signalwege über die Aktivierung von FRS2α. Die Ergebnisse dieser Arbeit identifizieren beide allelische Formen des FGFR4 als Onkogene, welchen in der klinischen Krebstherapie unbedingt Beachtung geschenkt werden sollte. Eine erhöhte Expression von FGFR4Arg stimuliert Zellmigration und erhöht somit die Tumor-Aggressivität in vivo, während die erhöhte Expression von FGFR4Gly malignes Zellwachstum in vitro und in vivo fördert.

Abstract

(Englisch)

The interest in fibroblast growth factors (FGFs) and their receptors (FGFRs) in cancer research constantly increased over the last decade because of the crucial role they play in cell proliferation, differentiation, and migration. During tumorigenesis their expression and activity is frequently deregulated. Especially FGFR4 with its genetic polymorphism affecting the transmembrane domain of the receptor (G388R) is involved in a wide variety of malignancies. The R388 (FGFR4Arg) form is associated with increased tumor risk, progression, aggressiveness and decreased survival in various cancer types. In colorectal cancer (CRC) the role of FGFR4 is not well described to date. Therefore, it was the aim of the study to elucidate the impact of FGFR4 and especially the G388R polymorphism on CRC. Our data show an up-regulation of FGFR4 mRNA expression in 25% of CRC tissue specimen. Moreover, FGFR4Arg carriers had an increased risk for higher tumor stage at diagnosis and metastatic lesions than FGFR4-G388 (FGFR4Gly) homozygous patients suggesting a role for the FGFR4Arg allele in invasion and metastasis. In vitro data, using three different CRC cell lines with differing FGFR4 endogenous expression and genotype, displayed stimulated cell migration but decreased clonogenicity for FGFR4Arg whereas over-expression of FGFR4Gly had a stimulatory effect on clonogenicity and anchorage independent growth. In vivo FGFR4Gly enhanced local tumor growth, while FGFR4Arg stimulated metastasis from subcutaneous xenotransplants to the lung. FGFR4 siRNA mediated knock down and a dominant-negative adenoviral construct expressing dominant negative FGFR4 caused down-regulation of cell viability, migration and colony formation CRC cell lines. On the cellular level phosphorylation of FRS2α was increased by FGFR4 over-expression leading to activation of cell survival pathways independent of the genotype. Based on the results of this study both allelic forms of FGFR4 have to be regarded as oncogenes and relevant targets for therapy in CRC. While FGFR4Arg over-expression was correlated with higher tumor aggressiveness in vivo, mediated by up-regulation of cell migration, over-expression of FGFR4Gly stimulated malignant cell growth in vitro and enhanced local tumor growth in vivo.

Autor*innen

Christine Heinzle

Haupttitel (Englisch)

The role of fibroplast growth factor receptor 4 in colorectal cancer

Paralleltitel (Deutsch)

Die Rolle des Fibroblasten Wachstumsfaktor Rezeptor 4 in Dickdarmkrebs

Publikationsjahr

2011

Umfangsangabe

218 S. : Ill., graph. Darst., Kt.

Sprache

Englisch

Beurteiler*in

Brigitte Marian

Klassifikationen

42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie ,

44 Medizin > 44.81 Onkologie

AC Nummer

AC08947452

Utheses ID

14963

Studienkennzahl

UA | 091 | 490 | |

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Schlagwörter