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Synthese von disubstituierten fünfgliedrigen Ringen und deren biologische Aktivität
Denise Schellmann
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Thomas Erker
DOI
10.25365/thesis.16885
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29766.68863.733370-8
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Das Ziel der vorliegenden Dissertation war die Entwicklung und Synthese von Combretastatin A4 Derivaten und die Testung ihres zytotoxischen Potenzials an der 518A2 Melanomzelllinie.
Das Z-konfigurierte Isomer des Combretastatins A4 ist durch seine starke zytotoxische Wirksamkeit ausgezeichnet. Dieses ist jedoch thermisch instabil und isomerisiert sehr rasch in seine unwirksame E-Konfiguration. Der Ersatz der Doppelbindung durch einen fünfgliedrigen Heterozyklus sollte eine Fixierung der beiden Arylsubstituenten eine Z-Konfiguration garantieren und somit dessen Wirksamkeit gewährleisten. Durch Variationen des Substitutionsmusters am Heterozyklus ist es gelungen, eine Reihe neuer zytotoxischer Naturstoffderivate herzustellen. Ein Vergleich der Wirksamkeit des am Markt befindlichen und für die Melanomtherapie standardmäßig eingesetzten Dacarbazin mit den hier neu synthetisierten Derivaten macht deren hohes therapeutisches Potenzial deutlich. In der Literatur ist Dacarbazin mit einem IC50-Wert von 548 µM an der A375 Melanomzelllinie beschrieben. Einige der im Rahmen dieser Doktorarbeit synthetisierten Derivate erreichen IC50-Werte im drei- bis zweistelligen nanomolaren Bereich. Beispielsweise konnte an Verbindung 55 ein Wert von 0,070 µM an 518A2 Melanomzellen gemessen werden. Dieses Ergebnis entspricht einer knapp 8000-fachen Wirkungssteigerung verglichen mit Dacarbazin. Untersuchungen mittels Zellzyklusanalyse weisen auf eine Hemmung der Zellteilung und Apoptose induzierenden Eigenschaften der Testsubstanzen hin. Aufgrund des hohen zytotoxischen Potenzials einiger Verbindungen und der Ergebnisse der Zellzyklusanalyse sollte mit dieser Arbeit die Basis für mögliche neue hochpotente Arzneistoffe zur Bekämpfung des malignen Melanoms gelegt sein.
Abstract
(Englisch)
The object of the present thesis was the development and synthesis of combretastatin A4 derivatives and their cytotoxical evaluation on 518A2 melanoma cells.
Combretastatin A4 is known for its highly effective but unstable Z-configuration. A five-membered heterocycle should be inserted to guarantee stability of its Z-configuration followed by cytotoxical potency. By the variation of substitution patterns of the heterocycle, a set of highly potent cytotoxical combretastatin A4 derivatives was synthesized. Their IC50-values were scaled from the middle to low nanomolar range. Compared to the standard care for patients with melanoma metastasis, Dacarbazin shows an activity of 548 µM, the most active compound 55 (0,070 µM) gives an 8000-fold increase of potency. Cell cycle analysis showed that the high effectiveness of the new compounds could be based on inhibition of cell division and the induction of apoptosis. The results of these highly effective compounds could present them as potent lead structures for future anticancer agents, especially in melanoma therapy.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
combretastatin A4 melanoma therapy fivemembered heterocycles
Schlagwörter
(Deutsch)
Combretastatin A4 Melanomtherapie fünfgliedrige Heterozyklen
Autor*innen
Denise Schellmann
Haupttitel (Deutsch)
Synthese von disubstituierten fünfgliedrigen Ringen und deren biologische Aktivität
Publikationsjahr
2011
Umfangsangabe
255 S. : Ill., graph. Darst.
Sprache
Deutsch
Beurteiler*innen
Peter Imming ,
Martin Schlitzer
Klassifikation
44 Medizin > 44.42 Pharmazeutische Chemie
AC Nummer
AC08838104
Utheses ID
15134
Studienkennzahl
UA | 091 | 449 | |