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The total synthesis of idarubicin
an API technology approach towards the total synthesis of established and new anthracycline antibiotics
Sebastien Queva
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Christian Noe
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30142.91880.208264-4
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Seit der Entdeckung der Anthrazykline wie Doxorubicin oder Idarubicin in den fünfziger Jahren gehört diese Substanzklasse immer noch zu den besten Wirkstoffen in der Krebstherapie.
Obwohl großer Aufwand für die Totalsynthese dieser Anthrazykline betrieben wurde, speziell für unser Zielmolekül Idarubicin, ist bis heute noch immer die Kombination aus fermentativer und partieller Synthese für die industrielle Produktion die angewandte Methode.
In dieser Arbeit wird eine neue Synthese für Idarubicinon 12 vorgestellt. Diese Synthese benutzt Anthrachinon 83 und L-Äpfelsäure 96 als leicht zugängliche Ausgangprodukte. Dabei wird 83 in fünf Stufen in das Bromderivat 88 mit einer Gesamtausbeute von 49% übergeführt. Der zweite Synthesebaustein 165 wird ausgehend von L-Äpfelsäure in drei Stufen mit einer Ausbeute von 75% über diese drei Stufen hergestellt.
Die Verknüpfung zu 166 erfolgte durch Alkylierung des Bromderivat 88 mit 165 in 89% Ausbeute und einer hervorragenden Diastereoselektivität von über 99%. Nach einigen erfolglosen Versuchen zur Zyklisierung zum Anthrazyklinon Grundgerüst gelang ein Ringschluß zum gewünschten tetrazyklischen Produkt mit Hilfe einer Marshalk Reaktion von 196 zum Deoxyanthrazyklinon 211 bei Raumtemperatur in 67% Ausbeute. Die Herstellung des Ausgangsprodukts 196 für diesen Ringschluß gelang ausgehend von 166 über sieben Stufen mit einer Gesamtausbeute von 62%. Die restlische Synthese zum Aglycon von Idarubicin 12 erfolgte ausgehend von 211 durch Oxidation der Hydroxylgruppe in Position C-13 und Hydroxylierung in Position C-7 in einer Gesamausbeute von 11% beginnend von 88 im Labormaßstab.
Idarubicin Hydrochlorid 6-HCl wurde durch Glykosylierung von 12 und anschließender schrittweiser Entzschützung der beiden Schutzgruppen der Zuckerhälfte mit 30% Gesamtausbeute erhalten.
Neben der Laborsynthese wurden erste Versuche zur Herstellung größerer Mengen hinsichtlich einer industriellen Produktion unternommen. So konnte jeder Schritt bis zum Aldehyd 199a+b in einen Maßstab von mindestens 10 g durchgeführt werden. Zwar sank die Gesamausbeute dabei etwas von 23% auf 18% dafür konnten einige chromatographische Schritte durch Kristallisation ersetzt werden.
Die hier beschriebene Syntheseroute eignet sich zur Herstellung auch Anthrazykline-Analoga.
Abstract
(Englisch)
Anthracyclines represent one of the most important antitumor drugs especially for the treatment of human solid tumors and leukaemias. Since their discovery in the 1950s, considerable efforts were accomplished towards the understanding of their mode of action and towards the synthesis of anthracyclines approved to be used in cancer therapy such as doxorubicin or idarubicin and new analogs.
Despite of the extensive efforts accomplished in the total synthesis of anthracyclines, especially of our target Idarubicin, industrial production is still done in a semi-synthetic manner. Therefore, elaboration of new total synthesis of Idarubicin able to be translated in an industrial process is very interesting.
In the presented work, a new total synthesis of idarubicinone 12 / idarubicin 6 is reported starting from the anthraquinone 83 and L-malic acid 96. In this synthesis the anthraquinone 83 was converted in 5 steps into the bromo derivative 88 in 49 % overall yields without the need of chromatography and L-malic acid 96 was converted to the compound 165 in 3 steps in 75 % overall yield.
The alkylation of the bromo derivative 88 with 165 led to 166 in 89% yield and excellent de (>99%). After several attempts to obtain the tetracyclic structure of the targeted anthracycline, the compound 166 was converted to the lactol 196 in 7 steps in 62 % overall yield from 166. Intramolecular cyclization of lactol 196 under Marschalk conditions at room temperature afforded the 7-deoxyanthracyclinone 211 in 67 % yield which was subjected to subsequent oxidation of the hydroxyl group at the position C-13 and hydroxylation at C-7, followed by epimerisation of the undesired epimer, to afford the aglycone of idarubicin 12 in 11% overall yield from 88 on a labor scale.
Glycosidation of 12 followed by subsequent cleavage of the protecting group present in the sugar moiety afforded idarubicin hydrochloride 6-HCl in 30% overall yield from 12.
Up-scaling of the sequence was also explored. Every step to the aldehyde 199a+b was carried out on a 10 g scale at least. Overall yield was slightly decreased from 23% to 18% but some chromatography steps were substituted by recrystalisation or trituration.
The described synthesis pathway may be suitable for the preparation of further known or new anthracycline derivatives.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
total synthesis anthracycline idarubicin
Schlagwörter
(Deutsch)
Totalsynthese Anthrazyklin idarubicin
Autor*innen
Sebastien Queva
Haupttitel (Englisch)
The total synthesis of idarubicin
Hauptuntertitel (Englisch)
an API technology approach towards the total synthesis of established and new anthracycline antibiotics
Paralleltitel (Deutsch)
Totalsynthese von Idarubicin ; ein API Ansatz zu einem technologisch gangbaren Weg für die Totalsynthese von neuen und etablierten Anthrazyklin Antibiotika
Publikationsjahr
2011
Umfangsangabe
231 S. : Ill.
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Peter Gmeiner ,
Klaus Wanner
AC Nummer
AC08936708
Utheses ID
15294
Studienkennzahl
UA | 091 | 419 | |