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Preparation and quality control of [18F]Fallypride for PET imaging of dopamine d2-like receptors
Michael Zeier
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Helmut Viernstein
DOI
10.25365/thesis.17255
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29298.83076.328555-2
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Ziele: Die Bildgebung von Dopamin D2-Rezeptoren ist essentiell für die
nuklearmedizinische Diagnostik von Erkrankungen mit Beteiligung des dopaminergen
Systems wie der Parkinson'schen Krankheit, Chorea Huntington und der Schizophrenie.
Da Dopamin D2 Rezeptortracer der ersten Generation wie [123I]IBZM oder
[11C]Raclopride nur moderate Affinitäten zum D2-Rezeptor zeigen, war mit diesen
Substanzen eine Darstellung von D2-Rezeptoren in extrastriatalen Hirnarealen nicht
möglich. Hochaffine D2-Liganden wie [18F]Fallypride ermöglichen hingegen die
Darstellung von D2-Rezeptoren in diesen Gehirnarealen.
Diese Diplomarbeit beschäftigt sich mit der Optimierung zweier Ansätze zur Synthese
des PET-Radiotracers [18F]Fallypride. Zuerst wurde [18F]Fallypride mittels
nasschemischer Methoden synthetisiert. Danach erfolgte die Synthese von
[18F]Fallypride mittels eines neuartigen Mikrofluidsystems, dem Advion®
NanoTek LF.
Weiters wurden ein radio-dünnschichtchromatographisches Verfahren und eine radio-
HPLC-Methode für die Qualitätskontrolle und zur Erkennung potentieller
Verunreinigungen entwickelt.
Methoden: [18F]Fluorid wurde in einem GE PETtrace-Zyklotron durch Bestrahlung von
[18O]Wasser unter Anwendung der 18O (p,n) 18F-Kernreaktion in wässriger Lösung
gewonnen. Um die Nukleophilie des [18F]Fluorids zu erhöhen, wurde es durch
Adsorption an eine Anionenaustauscherkartusche von [18O]Wasser abgetrennt und
mittels einer Lösung aus Kaliumcarbonat und dem Phasentransferkatalysator Kryptofix
K.2.2.2 in Acetonitril/Wasser (70:30 v/v%) in die organische Phase übergeführt. Durch
azeotrope Trocknung unter Inertgas wurden letzte Wasserspuren entfernt.
[18F]Fallypride wurde sodann durch nukleophile Substitution der Tosylatgruppe aus dem
Precursor tosyl-Fallypride synthetisiert, indem eine Lösung von getrocknetem
[18F]Fluorid zu einer Lösung des Precursors hinzugegeben und in einem
Aluminiumheizblock erhitzt wurde. Die Synthese von [18F]Fallypride im Mikroreaktor
erfolgte durch gleichzeitiges Einleiten von [18F]Fluorid und der Vorläufersubstanz tosyl-
Fallypride in den erhitzten Mikroreaktor.
Die Radiosynthese von [18F]Fallypride wurde für beide Ansätze hinsichtlich optimaler
Precursorkonzentration, Reaktionsdauer und Reaktionstemperatur evaluiert.
Ergebnisse: Optimale Synthesebedingungen für den nasschemischen Ansatz wurden
unter Verwendung einer Precursorkonzentration von 2.5mg/mL, einer Reaktionsdauer
von 30min bei einer Reaktionstemperatur von 70°C erzielt. Die radiochemische
Ausbeute betrug hierbei 35,6±4,2% des Produkts [18F]Fallypride. Für die
mikrofluidischen Synthesen erwiesen sich eine Precursorkonzentration von 2.5mg/mL
bei einer Reaktionstemperatur von 180°C und einer Durchflussrate von 30μL/min pro
Pumpe (Gesamtdurchflussrate: 60μL/min) als ideal, wobei sich sehr hohe Ausbeuten
von 91.6±1.0% ergaben.
Schlussfolgerung: Sowohl für die klassische “Kessel”-Reaktion als auch für den
mikrofluiden Ansatz wurden ideale Reaktionsbedingungen für die Synthese von
[18F]Fallypride etabliert. Ausgezeichnete Ausbeuten, geringer Precursorverbrauch und
kurze Reaktionszeiten der mikrofluiden Reaktionen verdeutlichen die Wichtigkeit dieser
Technik für Radiosynthesen, speziell für schwer erhältliche und teure
Vorläufersubstanzen.
Abstract
(Englisch)
Objectives: The imaging of dopamine D2 receptors is essential for the diagnostic
assessment of diseases in which the dopaminergic system is affected. (e.g. Parkinson‟s
disease, Chorea Huntington and schizophrenia)
First generation dopamine D2 radiotracers like [123I]IBZM and [11C]Raclopride showed
only moderate affinity towards the dopamine D2 receptor, making the imaging of these
receptors in extrastriatal brain areas impossible. High-affinity dopamine D2 receptor
tracers like [18F]Fallypride have been designed to make extrastriatal dopamine D2
receptors accessible to PET neuroimaging.
This diploma thesis focuses on the optimization of two radiosynthesic approaches for the
synthesis of [18F]Fallypride. The first approach was „conventional“ vial-based
radiosynthesis, while in the second approach a microfluidic chemistry device (the
Advion® NanoTek LF) was used. Furthermore, radio-TLC (thin layer chromatography)
and radio-HPLC (high pressure liquid chromatography) assays were developed to
detect, identify and quantify [18F]fluoride, [18F]Fallypride and potential by-products of the
synthesis.
Methods: [18F]fluoride was obtained in its aqueous solution by irradiation of [18O]water
in a GE PETtrace medical cyclotron utilising the 18O (p,n) 18F nuclear reaction. To
increase its nucleophilicity, [18F]fluoride was separated from [18O]water by adsorption
onto an anion exchange cartridge. [18F]fluoride was transferred into the organic phase
through elution with a solution of potassium carbonate and the phase transfer catalyst
Kryptofix 2.2.2. in water / acetonitrile (70/30 v/v%). Trace water was then removed by
azeotropic drying and re-solution of [18F]fluoride in acetonitrile under inert gas
atmosphere.
[18F]Fallypride was synthesized from its tosylate precursor by nucleophilic substitution of
the tosylate group by means of (1) addition of a solution of [18F]fluoride to a solution of
the tosylate precursor and subsequent heating in a glass vial. (2) using a novel microfluidic synthesis device. Reactions were performed within this microfluidic system by simultaneously pushing [18F]fluoride and tosylate precursor through the fused-silica
micro-reactor.
The radiosynthesis of [18F]Fallypride was evaluated in respect to optimal reaction
conditions (e.g. concentration, reaction duration and reaction temperature) for both
approaches.
Results: Optimum reaction conditions for the vessel-based synthesis of [18F]Fallypride
were a precursor concentration of 2.5mg/mL and a reaction duration of 30 minutes at a
temperature of 70°C, yielding 35.6±4.2% of the product [18F]Fallypride. For microfluidic
syntheses, ideal reaction conditions were a precursor concentration of 2.5mg/mL at a
reaction temperature of 180°C and a flow rate of 30μL/min per pump (60μL/min overall
flow rate), yielding 91.6±1.0% of the product [18F]Fallypride.
Conclusion: Optimized reaction conditions and quality control procedures for the
synthesis of [18F]Fallypride have been established for the classic vessel-based approach
as well as the microfluidic synthesis approach. Very high yields, low precursor usage
and short reaction times of microfluidic reactions show the importance of this emerging
new technique in radiosynthesis, especially for hardly available and expensive
precursors
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
radiochemistry radiopharmacy radiosynthesis positron emission tomography pet tracer microfluidics fluorine-18 dopamine receptor
Schlagwörter
(Deutsch)
Radiochemie Radiopharmazie Radiosynthese Positronenemissionstomographie PET-Tracer Mikrofluidik Fluor-18 Dopaminrezeptor
Autor*innen
Michael Zeier
Haupttitel (Englisch)
Preparation and quality control of [18F]Fallypride for PET imaging of dopamine d2-like receptors
Paralleltitel (Deutsch)
Herstellung und Qualitätskontrolle von [18F]Fallypride zur neuronalen Bildgebung von Rezeptoren der Dopamin D2-Familie mittels Positronenemissionstomographie
Publikationsjahr
2011
Umfangsangabe
VII, 74 S. : Ill., graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Helmut Viernstein
Klassifikation
44 Medizin > 44.40 Pharmazie, Pharmazeutika
AC Nummer
AC08905004
Utheses ID
15466
Studienkennzahl
UA | 449 | | |