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Characterization of the immune response against the metalloprotease ADAMTS13 in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura
Silvia Elizabeth Ferrari
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Betreuer*in
Hanspeter Rottensteiner
DOI
10.25365/thesis.17934
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29810.30454.619859-5
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP) ist eine lebensbedrohliche Erkrankung, die durch eine mikroangiopathische Anämie und Thrombozytopenie mit eingeschränkter Nierenfunktion oder neurologischen Auffälligkeiten durch die Ablagerung von Thromben (reich an Thrombozyten und von Willebrand Faktor (VWF)) in der Mikrozirkulation gekennzeichnet ist. ADAMTS13 regelt die Größe und damit das thrombogene Potenzial von VWF durch die Spaltung einer einzigen Peptidbindung in VWF. Angeborener oder erworbener ADAMTS13 Mangel ist der wichtigste Risikofaktor für die TTP. Autoantikörper gegen ADAMTS13 führen vermutlich zum erworbenen ADAMTS13 Mangel in der idiopathischen TTP. Das Hauptziel dieser Arbeit war es, die pathophysiologischen und prognostischen Werte von Anti-ADAMTS13 Antikörpern in einer Kohorte von 76 Patienten mit erworbener TTP zu untersuchen. Deshalb wurden Enzym-gekoppelte Immun-Assays etabliert, die IgG1-4, IgA, IgM-und Anti-ADAMTS13 Antikörper sowie die zirkulierenden ADAMTS13-spezifische Immunkomplexe (ICs) erkennen und quantifizieren können. Das untersuchte Antikörper Profil zeigte die Anwesenheit von anti-ADAMTS13 Antikörper der IgG, IgA, IgM-Klasse in 92%, 17% und 7% der Patienten. IgG4 (90%) war die häufigste IgG Unterklasse gefolgt von IgG1 (52%), IgG2 (50%) und IgG3 (33%). ADAMTS13-spezifische Immunkomplexe, bestehend aus IgG1-4-und IgA, wurden in 82 und 25% der Patienten gefunden. Es ist bemerkenswert, dass diese Immunkomplexe Antikörper der gleichen Ig (sub-) Klassen enthielten wie die in den meisten Proben gefundenen freien Antikörper, wobei IgG4-ICs am häufigsten (87%) ICS vorkamen. Anti-ADAMTS13 IgG-Antikörper, die mit einem hohen Inhibitor-Titer bei Krankheitserscheinung einhergingen, wurden mit nicht nachweisbarer ADAMTS13 Tätigkeit in klinischer Remission assoziiert. TTP Patienten mit hohen IgG4 und nicht nachweisbaren IgG1-Spiegeln waren anfälliger für Krankheitsrückfälle als Patienten mit niedrigen IgG4 und nachweisbaren IgG1-Spiegeln, was darauf hindeutet, dass IgG4 ein nützlicher Biomarker für die Identifizierung von Patienten mit Rezidiv-Risiko sein könnte. Zirkulierende ADAMTS13-spezifische Immunkomplexe können zur Progression und Schwere der Krankheit beitragen, weil sie kontinuierlich ADAMTS13 aus der Blutzirkulation entfernen, was zu Gewebeablagerungen und nachfolgenden Organschädigungen führt. Die umfassende Charakterisierung von anti-ADAMTS13 Antikörpern sowie zirkulierenden ADAMTS13-spezifischen ICs kann zu einem besseren Verständnis der Mechanismen beitragen, die zu der Autoimmunerkrankungsform der TTP führen.
Abstract
(Englisch)
Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is a life-threatening disease characterized by microangiopathic hemolytic anemia and thrombocytopenia with renal impairment or neurologic abnormalities due to the deposition of thrombi rich in platelets and von Willebrand factor (VWF) in the microcirculation. ADAMTS13 regulates the size, and therefore the thrombogenic potential, of VWF by cleaving a single peptide bond in VWF. Congenital or acquired ADAMTS13 deficiency is the major risk factor for TTP. Autoantibodies against ADAMTS13 are believed to cause ADAMTS13 deficiency in acquired idiopathic TTP. The main objective of this work was to study the pathophysiologic and prognostic value of anti-ADAMTS13 antibodies in a cohort of 76 patients with acquired TTP. To achieve this goal, enzyme-linked immunosorbent assays were established to detect and quantify IgG1-4, IgA, and IgM anti-ADAMTS13 antibodies as well as circulating ADAMTS13-specific immune complexes (ICs). The surveyed antibody profile revealed the presence of anti-ADAMTS13 antibodies of the IgG, IgA, and IgM class in 92%, 17% and 7% of the patients, respectively. IgG4 (90%) was the most prevalent IgG subclass, followed by IgG1 (52%), IgG2 (50%), and IgG3 (33%). ADAMTS13-specific immune complexes formed by IgG1-4 and IgA were found in 82 and 25% of the patients, respectively. Notably, the complexes contained antibodies of the same Ig (sub)classes as the free antibodies present in most of the samples, being IgG4-ICs the most prevalent (87%) ICs found. Anti-ADAMTS13 IgG antibodies associated with a high inhibitor titer at disease presentation were associated with persistence of undetectable ADAMTS13 activity in clinical remission. TTP patients with high IgG4 and undetectable IgG1 levels were more prone to relapse than patients with low IgG4 and detectable IgG1 levels suggesting that IgG4 could be a useful biomarker for identification of patients at risk of disease recurrence. Circulating ADAMTS13-specific immune complexes may contribute to progression and severity of the disease, because they may continuously deplete ADAMTS13 from circulation inducing organ damage due to tissue deposition. The comprehensive characterization of anti-ADAMTS13 antibodies as well as circulating ADAMTS13-specific ICs is expected to contribute to a better understanding of the mechanisms leading to the autoimmune form of TTP.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
ADAMTS13 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Anti-ADAMTS13 antibodies von Willebrand Factor ADAMTS13-specific immune complexes
Schlagwörter
(Deutsch)
ADAMTS13 Thrombotische Thrombozytopenische Purpura Anti-ADAMTS13 Antikörper von Willebrand Faktor ADAMTS13-spezifischen Immunkomplexe
Autor*innen
Silvia Elizabeth Ferrari
Haupttitel (Englisch)
Characterization of the immune response against the metalloprotease ADAMTS13 in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura
Paralleltitel (Deutsch)
Charakterisierung der Immunantwort gegen die Metalloprotease ADAMTS13 in Patienten mit Thrombotische Thrombozytopenische Purpura
Publikationsjahr
2011
Umfangsangabe
141 S. : Ill., graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Paul Knoebl ,
Pavel Kovarik
Klassifikation
44 Medizin > 44.00 Medizin: Allgemeines
AC Nummer
AC09406237
Utheses ID
16065
Studienkennzahl
UA | 091 | 490 | |