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Neuartige Oximplatin(II) Komplexe
Synthese, Charakterisierung und Zytotoxizität
Yulia Scaffidi-Domianello
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Betreuer*in
Bernhard Keppler
DOI
10.25365/thesis.18025
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30380.33632.176459-4
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Im Zuge dieser Dissertation wurde ein breites Spektrum an neuartigen Oximplatin(II)
Komplexverbindungen synthetisiert und mittels Elementaranalyse, IR- und Elektrospray-
Ionisation Massenspektrometrie (ESI-MS), 1H, 13C, und 195Pt NMR-Spektroskopie und, in
einigen Fällen, Röntgenstrukturanalyse charakterisiert. Weiterhin wurde die Zytotoxizität aller
hergestellten Komplexe mittels MTT-Assay bestimmt.
Zur Beurteilung der Auswirkung der Abgangsgruppe sowie der Kohlenstoffkettenlänge des
Oximliganden auf die Zytotoxizität, wurden cis/trans-Paare [PtX2(R2C=NOH)2] [X = Cl, Br, I; R
= Me, Et, n-Pr, i-Pr] und [Pt(NH3)2(R2C=NOH)2](NO3)2 [R = Me, Et, n-Pr] synthetisiert und
vollständig charakterisiert. Die Zytotoxizität wurde in Cisplatin-sensitiven Ovarialkarzinom
(CH1) und intrinsisch Cisplatin-resistenten Kolonkarzinom (SW480) Krebszellen untersucht.
Da die Dihalogenidokomplexe ähnliche IC50-Werte in den beiden Tumorzelllinien zeigten,
besitzen sie ein vielversprechendes Potential zur Überwindung der Cisplatin Resistenz.
Austausch der Chlorido- gegen Bromidoliganden in cis/trans-[PtX2(Me2C=NOH)2] führte zu
der erwarteten Verringerung der zytotoxischen Wirksamkeit, während die Diiodidokomplexe
eine verstärkte Aktivität im Vergleich zu den Dibromidospezies zeigten. Dies ist erklärbar
durch die erhöhte Lipophilie, die zu einer erhöhten zellulären Akkumulation führt. Bei den
Dichloridokomplexen cis/trans-[PtCl2(R2C=NOH)2] hängt die Zytotoxizität von dem Substituent
R wie folgt ab: Me ≈ i-Pr ≈ n-Pr > Et. Die kationischen Spezies cis/trans-
[Pt(NH3)2(R2C=NOH)2](NO3)2 erwiesen sich als wenig zytotoxisch; dies entspricht den
klassischen Struktur-Aktivitäts-Regeln. Zusätzlich wurde eine höhere Zytotoxizität der trans-
Konfiguration für zwei weitere Oximplatin(II) cis/trans-Paare bestätigt.
Das zweite Projekt ist der Synthese von relativ inerten Platinspezies (potentiellen Prodrugs),
die in der leicht saueren Mikroumgebung solider Tumoren aktivierbar sind, gewidmet. Zu
diesem Zweck wurde eine Reihe von zwitterionischen Diam(m)in(3-hydroxy-2-
(oxidoimino)propan-1-olato-к2N,O)platin(II)-Komplexen [Diam(m)in = (Ammoniak)2,
(Ethylamin)2, Ethan-1,2-diamin und (R,R)-Cyclohexan-1,2-diamin], gefolgt von der
Protonierung der Oximato Gruppe mittels HCl und der anschließenden Öffnung des
Chelatringes, synthetisiert. Die antiproliferative Wirkung der hergestellten Verbindungen unter
physiologischen Bedingungen (pH 7.4) wurde in vitro in drei humanen Krebszelllinien (CH1,
SW480 und A549) untersucht. Die IC50-Werte waren im mittleren oder sogar niedrigen
mikromolaren Bereich. Das Verhalten der Ethan-1,2-diamin-Komplexserie in wässriger
Lösung wurde mittels 1H-NMR-Spektroskopie bei pH 7.4, 6.0 und exemplarisch bei pH 5.0
untersucht. Die Ergebnisse korrelieren gut mit der pH-abhängigen Zytotoxizität; eine
Aktivierung des Chelatkomplexes unter leicht sauren Bedingungen wurde beobachtet.
Zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit der Oximplatin(II) Spezies, wurden Aldoxim Liganden
E/Z-R(H)C=NOH anstelle der Ketoxime R2C=NOH für die Synthese von trans-[PtCl2{(Z)-
R(H)C=NOH}2] und trans-[PtCl2{(E)-R(H)C=NOH}{(Z)-R(H)C=NOH}] [R = Me, Et] verwendet.
Als nächster Schritt wurde die Dimerisierung der neuen Aldoximplatin(II) Spezies sowie der
trans-[PtCl2(R2C=NOH)2] [R = Me, Et] Komplexe durchgeführt und die entsprechenden
Dimere [PtCl(μ-RR'C=NO)(RR'C=NOH)]2 [R = Me, Et, R' = H, Me, Et] erhalten. Alle
Verbindungen wurden vollständig, einschließlich Einkristall-Röntgenstrukturanalyse für zwei
monomere und zwei dimere Spezies, charakterisiert. Zusätzlich wurde die Kristallstruktur des
Oximato-verbrückten Trimers mit drei kettenförmig verbundenen Platinkoordinationseinheiten
bestimmt. Weiters wurde das Verhalten des trans-[PtCl2{(Z)-Me(H)C=NOH}2] Komplexes
sowie des entsprechenden Dimers in wässriger Lösung bei pH 7.4 und physiologischer NaCl-
Konzentration mittels 1H-NMR-Spektroskopie untersucht. Erwartungsgemäß waren die
Gleichgewichtsmischungen nahezu identisch. Zusätzlich wurde die Hydrolyse des
Aldoximplatin(II)-Komplexes, trans-[PtCl2{(Z)-Me(H)C=NOH}2], unter den gleichen
Bedingungen ohne Zusatz von NaCl untersucht. Schließlich wurde die zytotoxische Wirkung
der Monomere und der entsprechenden Dimere in humanen CH1, SW480 und A549-
Tumorzellen bestimmt. Es zeigte sich, dass die Dimerisierung zu einer signifikanten (1.3- bis
6.6-fachen) Steigerung der Zytotoxizität führte. Interessanterweise konnte für die neuen
Komplexe keine Cisplatin-Kreuzresistenz in SW480-Zellen festgestellt werden
Abstract
(Englisch)
In this work, a broad spectrum of novel platinum(II) complexes bearing various ketoxime and
aldoxime ligands was prepared and characterized by elemental analysis, IR and electrospray
ionization mass spectrometry (ESI-MS), multinuclear (1H, 13C, and 195Pt) NMR spectroscopy
and, in some cases, X-ray crystallography. Further, evaluation of their cytotoxic potency was
carried out.
Initially, in order to study the effect of the leaving group as well as of the carbon chain length
of the coordinated ketoxime ligand (both in neutral dichlorido and cationic diammino
complexes) on the cytotoxicity, a number of structural modifications of the “parent” acetone
oxime platinum(II) complex [PtCl2(Me2C=NOH)2] was performed. For this purpose, cis/transcouples
of [PtX2(R2C=NOH)2] [X = Cl, Br, I; R = Me, Et, n-Pr, i-Pr] and
[Pt(NH3)2(R2C=NOH)2](NO3)2 [R = Me, Et, n-Pr] were synthesized and characterized. The
cytotoxicities of the novel species were studied in cisplatin-sensitive ovarian carcinoma (CH1)
and inherently cisplatin-resistant colon carcinoma (SW480) cancer cells. Astonishingly, the
dihalogenido complexes showed similar IC50 values in both tumor cell lines, therefore
possessing a promising potential to circumvent cisplatin resistance. Changing the chlorido
ligands for bromides in cis/trans-[PtX2(Me2C=NOH)2] resulted in the expected decrease of the
cytotoxic potency, while the diiodido complexes exhibited an enhanced activity as compared
to dibromido species, which could be explained by their increased lipophilicity facilitating
cellular accumulation. As the dichlorido complexes cis/trans-[PtCl2(R2C=NOH)2] are
concerned, the cytotoxicity depends on the substituent R as follows: Me ≈ i-Pr ≈ n-Pr > Et.
The cationic species cis/trans-[Pt(NH3)2(R2C=NOH)2](NO3)2 proved to be less or insignificantly
cytotoxic, which corresponds to the classical structure-activity rules postulating inactivity of
charged complexes lacking leaving groups. Interestingly, a more pronounced cytotoxicity of
the trans-configuration was confirmed for two more platinum(II)(oxime) cis/trans-couples.
The second project is devoted to the generation of relatively inert platinum species (potential
prodrugs) being capable of activation in the slightly acidic microenvironment of solid tumors.
For this purpose, a series of zwitterionic diam(m)ine(3-hydroxy-2-(oxidoimino)propan-1-olato-
к2N,O)platinum(II) complexes [diam(m)ine = (ammonia)2, (ethylamine)2, ethane-1,2-diamine,
and (R,R)-cyclohexane-1,2-diamine] featuring an N,O-chelate was generated, followed by the
protonation of the oximato group by HCl and consequent opening of the chelate ring. The
antiproliferative effect of the prepared compounds under physiological conditions (pH 7.4)
was evaluated in vitro in three human cancer cell lines (CH1, SW480, and A549),
demonstrating IC50 values in the medium or even low micromolar range. The solution
behavior of a series of complexes featuring the ethane-1,2-diamine ligand was studied by 1H
NMR spectroscopy at pH 7.4, 6.0, and exemplarily 5.0, correlating well with the pH-dependent
cytotoxicity; activation of the chelated complex under slightly acidic conditions was observed.
Furthermore, with the aim of increasing the aqueous solubility of the platinum(II)(oxime)
species, aldoxime ligands E/Z-R(H)C=NOH were applied instead of ketoximes (R2C=NOH),
resulting in trans-[PtCl2{(Z)-R(H)C=NOH}2] and trans-[PtCl2{(E)-R(H)C=NOH}{(Z)-
R(H)C=NOH}] [R = Me, Et]. As a next step, dimerization of the novel platinum(II)(aldoxime)
species as well as of previously reported trans-[PtCl2(R2C=NOH)2] [R = Me, Et] complexes
was performed leading to the corresponding dimers [PtCl(μ-RR’C=NO)(RR’C=NOH)]2 [R = Me,
Et; R’ = H, Me, Et]. All compounds were completely characterized, including X-ray diffraction
for two monomeric and two dimeric species. Interestingly, the crystal structure of an oximatobridged
trimer featuring three platinum coordination units connected in a chain manner was
determined. Additionally, solution behavior of trans-[PtCl2{(Z)-Me(H)C=NOH}2] and its
respective dimer was studied at pH 7.4 and physiological NaCl concentration by 1H NMR
spectroscopy, expectedly resulting in nearly identical equilibrium mixtures. Further, hydrolysis
of the platinum(II)(aldoxime) complexes was studied exemplarily with trans-[PtCl2{(Z)-
Me(H)C=NOH}2] under the same conditions in absence of NaCl. The complex was ultimately
converted into a new species, supposed to possess a ring-shaped oximato-bridged trimeric
structure. Finally, the cytotoxic potency of the monomers and the corresponding dimers was
studied in cisplatin-sensitive CH1 and intrinsically cisplatin-resistant SW480 and A549 cells. It
was revealed that dimerization leads to a significant (1.3−6.6 times) enhancement of the
cytotoxicity. Intriguingly, the novel complexes were found to be not cross-resistant to cisplatin
in the SW480 cell line.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
platinum complexes synthesis characterization cytotoxicity
Schlagwörter
(Deutsch)
Platin Komplexe Synthese Charakterisierung Zytotoxizität
Autor*innen
Yulia Scaffidi-Domianello
Haupttitel (Englisch)
Neuartige Oximplatin(II) Komplexe
Hauptuntertitel (Englisch)
Synthese, Charakterisierung und Zytotoxizität
Paralleltitel (Englisch)
Novel oximeplatinum(II) complexes ; synthesis, characterization and cytotoxicity
Publikationsjahr
2012
Umfangsangabe
99 S. : graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Wolfgang Weigand ,
Annette Rompel
Klassifikation
35 Chemie > 35.43 Koordinationsverbindungen, Komplexchemie
AC Nummer
AC08929096
Utheses ID
16138
Studienkennzahl
UA | 091 | 419 | |