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Synergistic anticancer activity of arsenic trioxide and the EGFR inhibitor erlotinib
Kushtrim Kryeziu
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Betreuer*in
Renée Schröder
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Alle Rechte vorbehalten / All rights reserved
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29565.37804.434166-2
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Abstracts

Abstract
(Deutsch)
Arsen gilt als eine der ältesten Arzneimittel, das seit über 2400 Jahren Verwendung findet. Die Wirksamkeit von Arsen gegen humane Krebszellen wurde Ende des 20. Jahrhunderts wiederendeckt und schließlich in Form von Arsentrioxid (ATO) zur Behandlung von Patienten mit rezidivierender beziehungsweise refraktärer Akuter Promyelozyten Leukämie (APL) zugelassen. Ziel der hier präsentierten Studie war, die Wirksamkeit von ATO in Kombination mit dem neuen EGFR Hemmer Erlotinib zu untersuchen. Die Aktivitäten dieser Therapiekombination wurden in verschiedene maligne Zelllinien aus unterschiedlichen Ursprungsgeweben getestet und erforscht. Eine bemerkenswerte synergistische Aktivität von ATO und Erlotinib wurde sowohl in nicht-hämatologischen als auch in cisplatin-resistenten Krebszellen in der Zellkultur beobachtet. Die Substanzkombination zeigte eine synergistische Wirkung auch in nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) Xenograft A549 in der Maus. Weiterführende Experimente ergaben, dass dieser Synergismus ein Ergebnis von verschiedenen Wirkungsmechanismen ist: 1) Die Substanzkombination zeigt zytostatische Effekte basierend auf einem DNA Synthesestopp und einem ausgeprägten Zellzyklus Arrest in G2/M, 2) die zytotoxische Wirksamkeit der Substanzkombination führte zu erhöhter Apoptoseinduktion. Generell hat sich herausgestellt, dass für einen erfolgreichen Synergismus ein funktionierender wild-typ EGFR Signalweg notwendig ist. Daher könnten die Effekte die Folge einer Interaktion der getesteten Substanzen mit dem EGFR Signaltransduktion sein. Diese Hypothese bestätigend, konnte kein Synergismus mit erlotinib-resistenten NSCLC Zellen (Met Amplifikation) oder erlotinib-hypersensitive Zellmodellen (aufgrund einer aktivierenden EGFR Mutation) festgestellt werden. ATO zeigte auch synergistische Wirkung sowohl mit anderen EGFR Inhibitoren (wenn auch in einem geringem Ausmaß), wie Gefitinib und Lapatinib, als auch mit anderen Tyrosinkinase Inhibitoren (TKI) (Multikinase-Inhibitor Sorafenib, p38 Inhibitor SB203580 und besonders mit Akt Inhibitor MK-2206). Bemerkenswerterweise konnte zusätzlich zur Blockade des EGFR Signalwegs gezeigt werden, dass Co-Inkubation mit Erlotinib zur Erhöhung der intrazellulären ATO Mengen führt. Diese hemmende Funktion beruht vermutlich auf Interaktion von Erlotinib mit den Multidrug Resistance-Related Protein 1 (MRP1), welches in Export von ATO aus der Zelle beteiligt ist. Zusammengefasst zeigen unsere Ergebnisse eine synergistische Aktivität von ATO mit Erlotinib in vitro und in vivo, die auf mehreren molekularen Mechanismen beruht. Diese Kombination stellt dementsprechend eine vielversprechende Option besonders für die Therapie von ATO-resistenten Tumoren dar und sollte dringend weiter untersucht werden.
Abstract
(Englisch)
Arsenic is considered as the oldest remedy in the world which has been used for more than 2400 years. After rediscovery of anti-leukemic effects in the late 20th century, arsenic trioxide (ATO) has been approved for the treatment of relapsed or refractory acute promyelocytic leukemia (APL). Aim of the here presented study was the investigation of a combination therapy of ATO and the EGFR inhibitor erlotinib against various malignancies but also to gain more insights into the molecular mechanisms underlying the synergistic action of this drug combination. In general, the drug combination was shown to act synergically against non-hematological malignancies as well as in chemotherapy-resistant cell lines in vitro and a xenograft A549 lung cancer model in vivo. These potent anticancer effects of the combination were found to be multifactorial and based on cytostatic (DNA synthesis stop and enhanced cell cycle arrest in G2/M phase) as well as cytotoxic effects (enhanced apoptosis induction). With regard to the underlying molecular mechanisms, we found that a functional and active wild-type EGFR pathway is necessary for the synergistic activity of ATO with erlotinib. Thus, no synergism was observed in cells resistant to erlotinib based on Met overexpression or hypersensitive to erlotinib due to a mutation which leads to constitutive activity of the EGFR. Synergistic effects of ATO were also observed (although always to a lesser extent) in combination with other EGFR inhibitors (gefitinib, lapatinib) as well as some other tyrosine kinase inhibitors (TKI) such as sorafenib, the p38 inhibitor SB203580 and especially the Akt inhibitor MK-2206. Notably, accumulation experiments revealed that erlotinib co-treatment distinctly enhanced the intracellular accumulation of ATO, probably by inhibition of multidrug resistance-related protein 1 (MRP1)-mediated efflux of ATO. Taken together, out data reveal a potent synergistic activity of ATO in combination with erlotinib which is based on several molecular mechanisms. Consequently, this drug combination seems very promising for further (pre)clinical development especially in ATO-resistant cancer cell types.

Schlagwörter

Schlagwörter
(Englisch)
Arsenic trioxide erlotinib EGFR NSCLC
Schlagwörter
(Deutsch)
Arsentrioxid Erlotinib EGFR NSCLC
Autor*innen
Kushtrim Kryeziu
Haupttitel (Englisch)
Synergistic anticancer activity of arsenic trioxide and the EGFR inhibitor erlotinib
Paralleltitel (Deutsch)
Synergistische Aktivität von Arsentrioxid mit EGFR Hemmer Erlotinib
Publikationsjahr
2011
Umfangsangabe
138 S.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Renée Schröder
Klassifikationen
42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie ,
42 Biologie > 42.15 Zellbiologie
AC Nummer
AC09557254
Utheses ID
16273
Studienkennzahl
UA | 441 | | |
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