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Cell type-specific functions of TYK2 in the antiviral defense against MCMV

David Popp

Art der Arbeit

Diplomarbeit

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Betreuer*in

Pavel Kovarik

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DOI

10.25365/thesis.19154

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-29770.60893.978865-9

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Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Die Tyrosin-Kinase 2 (TYK2) ist eine der vier rezeptorassoziierten Janus Kinasen (JAKs) der Säugetiere. Gemeinsam mit Signal Transduktoren und Aktivatoren der Transkription (STATs) konstituiert TYK2 den JAK/STAT Signalweg, eine bedeutende, von vielen Zytokinen und Wachstumsfaktoren genutzte, Signalroute. TYK2 ist ein bekannter Schlüsselfaktor in der Abwehr gegen den murinen Cytomegalovirus (MCMV). Gegenstand dieser Diplomarbeit war konditionelle Knockout-Mäuse spezifisch für Dendritische Zellen (DCs) (TYK2CD11c) hinsichtlich der Deletionseffizienz von TYK2 in DCs zu charakterisieren und den Effekt auf die MCMV Abwehr zu analysieren. Wir konnten zeigen, dass TYK2 in Knochenmark-DCs (BMDCs) und frisch isolierten Milz-DCs sehr gut deletiert wird. Ähnlich zu der bereits bekannten Situation in Makrophagen, konnten wir auch in DCs von TYK2CD11c und TYK2/entspricht ubiquitärer Deletion von TYK2) Mäusen in vitro stark erhöhte MCMV Replikation feststellen. Gemeinsam mit der ebenfalls beobachteten, reduzierten Aktivierung von STAT1 und STAT2 reflektiert dies höchstwahrscheinlich eine Beeinträchtigung der autokrinen/parakrinen Typ I Interferon (IFN) Signalwirkung. MCMV Infektion in vivo führte drei Tage nach der Infektion zu einer erhöhten Virenlast in Lebern von TYK2CD11c Mäusen verglichen mit denen von TYK2fl/fl und TYK2LysM Mäusen. In Speicheldrüsen wurde eine erhöhte Virenlast in TYK2CD11c und TYK2LysM Mäusen sieben Tage nach der Infektion nachgewiesen. Zusammenfassend zeigen unsere Daten, dass TYK2 in DCs benötigt wird um die MCMV Replikation in vitro zu kontrollieren. Zudem weisen die Ergebnisse auf eine organ- und infektionsdosisabhängige Beteiligung von TYK2 in DCs und Makrophagen an der MCMV Abwehr in vivo hin. Alles in allem, trägt diese Studie zum besseren Verständnis der zellulären Zusammenhänge bei, in denen TYK2 benötigt wird, um MCMV Infektionen zu kontrollieren und ist somit ein entscheidender Beitrag zur Aufklärung der Abwehrmechanismen gegen MCMV Infektionen.

Abstract

(Englisch)

Tyrosine kinase 2 (TYK2) is one of the four mammalian receptor-associated Janus kinases (JAKs), which together with signal transducers and activators of transcription (STATs) constitute the JAK/STAT pathway, a crucial signaling route utilized by many cytokines and growth factors. TYK2 has been shown to be a key factor in the defense against murine Cytomegalovirus (MCMV). The topic of this diploma thesis was to characterize dendritic cell (DC)-specific conditional TYK2 knockout mice (TYK2CD11c) with respect to TYK2 deletion efficiencies in DCs and to analyze the effect on anti MCMV defense. We could show highly efficient deletion of TYK2 in bone marrow derived DCs (BMDCs) and in freshly isolated splenic DCs. Similar to what has been shown in macrophages, we found a strongly increased MCMV replication in DCs derived from TYK2CD11c and TYK2/ (i.e. ubiquitous deletion of TYK2) mice in vitro. This was accompanied by reduced activation of STAT1 and STAT2 and thus most likely reflects impaired autocrine/paracrine type I interferon (IFN) signaling. Upon MCMV infections in vivo, we found increased viral load in livers of TYK2CD11c compared to TYK2fl/fl and TYK2LysM mice at 3 days post infection and in salivary glands from TYK2CD11c and TYK2LysM mice at seven days post infection. In summary, our data show that TYK2 is required in DCs to control MCMV replication in vitro and indicate an organ-specific and infectious dose dependent contribution of TYK2 in DCs and macrophages in MCMV defense in vivo. This study gives insight in which cellular context TYK2 is needed to control MCMV infections and may be important to reveal mechanisms of host immunity to MCMV infections in greater detail in the future.

Autor*innen

David Popp

Haupttitel (Englisch)

Cell type-specific functions of TYK2 in the antiviral defense against MCMV

Paralleltitel (Deutsch)

Zelltypspezifische Funktionen von TYK2 in der antiviralen Abwehr gegen MCMV

Publikationsjahr

2012

Umfangsangabe

57 S. : graph. Darst.

Sprache

Englisch

Beurteiler*in

Pavel Kovarik

Klassifikationen

42 Biologie > 42.20 Genetik ,

42 Biologie > 42.32 Virologie

AC Nummer

AC10793191

Utheses ID

17163

Studienkennzahl

UA | 441 | | |

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