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Synthesis of a 3-hydroxypyridin-4-one derivative for the therapy of Parkinson's disease and determining the penetration of hydroxypyridinones through the blood-brain barrier based on co-culture systems

Anna Preisner

Art der Arbeit

Diplomarbeit

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Betreuer*in

Christian Noe

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DOI

10.25365/thesis.19255

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-29358.94172.998054-2

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Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Die Bluthirnschranke (BHS) hindert toxische und schädliche Substanzen zum Gehirn zu gelangen, stellt jedoch eine ausreichende Zufuhr mit essentiellen Nährstoffen sicher. Mit der Zunahme der Lebenserwartung kam es zu einem Anstieg der neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer und Parkinson, einhergehend mit der Notwendigkeit der Entwicklung von Gehirn-gängigen Arzneimitteln. Es besteht ein Zusammenhang zwischen neurodegenerativen Erkrankungen und erhöhten Werten von redox-aktiven Metallen im Gehirn, insbesondere Eisen, welches zur Aggregation von Proteinen und der Entstehung von freien Radikalen führen kann. Chelatbildung ist ein möglicher Ansatz die erhöhten Eisenwerte zu reduzieren und führte zur Entwicklung von Chelatoren, welche die BHS überwinden können. Ziel meiner Diplomarbeit war es einen Eisenchelator zu synthetisieren, der mit einem Zuckermolekül verknüpft ist und diesen, neben anderen Hydroxypyridinon-(HPO)-Derivaten, auf seine Eignung die BHS zu überwinden, zu testen. Ausgangsmaterial war benzyliertes Maltol, welches in das 4-Pyridinon-Derivat umgewandelt wurde. Für die Kopplung mit dem Zucker wurde ein Aktivester aus dem 4-Pyridinon-Derivat hergestellt und die Kupplungsreaktion verlief erfolgreich. Für die Fertigstellung des gewünschten Eisenchelators galt es die Schutzgruppen abzuspalten. Der Benzylether wurde mittels Hydrierung entfernt und das Molekül anschließend mit Natronlauge behandelt, um die Essigsäureester abzuspalten. Dieser Versuch blieb bedauerlicherweise erfolglos. Die BHS-permabilität der anderen HPO-Chelatoren wurde anhand des in vitro Systems bestehend aus Endothelzellen eines Schweinegehirns gemeinsam mit Gliazellen von Ratten in non-contact co-culture als auch contact co-culture getestet. Die Proben wurden mittels HPLC analysiert und quantifiziert. Es konnte eine gute Übereinstimmung zwischen den Ergebnissen der in vitro Systeme und in vivo Daten beobachtet werden, wodurch die Qualität der in vitro Systeme bestätigt wurde.

Abstract

(Englisch)

The properties and features of the blood-brain barrier (BBB) restrict toxic and noxious substrates from entering the brain, but provide a sufficient supply of essential nutirents. Increased life expectancies have led to an increase in neurodegenerative diseases (ND), such as Alzheimer’s (AD) and Parkinson’s (PD) and a need to develop drugs that can enter the CNS. ND are associated with elevated levels of redox active metals in the brain, especially iron, which can lead to protein aggregation and produce free radicals. Therefore, chelation therapy is a reasonable approach to reduce the toxic levels of iron. The aim of my Diploma thesis project was to synthesize an iron chelator, which is coupled with a sugar molecule and to analyse this molecule’s ability to cross the BBB with alongside other hydroxypyridinone (HPO)-derivative chelators. The starting material was benzylated maltol, which was converted into the HPO-derivative. For the coupling reaction with the sugar, the 4-pyridinone-derivative was converted into an NHS-ester which led to the desired compound. To remove the protective groups, the molecule underwent hydrogenation followed by the molecule being taken up in sodium hydroxide. Unfortunately, this was not successful. The BBB permeability of other HPO chelators was assessed using in vitro porcine brain endothelial cells (PBECs) co-cultured with glial cells as a BBB model. The samples were analysed and quantified by HPLC. A good correlation between the in vitro data obtained here, and in vivo data was observed, which confirms the quality of this experimental system.

Autor*innen

Anna Preisner

Haupttitel (Englisch)

Paralleltitel (Deutsch)

Synthese eines Hydroxypyridinon-Derivates zur Therapie von Parkinson und Ermittlung der Bluthirnschranke-Permeabilität von Hydroxypyridinonen anhand von co-culture Systemen

Publikationsjahr

2012

Umfangsangabe

78, XI S.

Sprache

Englisch

Beurteiler*in

Christian Noe

Klassifikationen

35 Chemie > 35.50 Organische Chemie: Allgemeines ,

35 Chemie > 35.71 Biochemische Methoden

AC Nummer

AC09351814

Utheses ID

17246

Studienkennzahl

UA | 449 | | |

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