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Analysis of the role of β-Catenin in Bcr/Abl + CML and B-ALL
Katrin Maria Fischhuber
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Betreuer*in
Thomas Decker
DOI
10.25365/thesis.19262
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29456.90425.404765-1
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Das Fusionsonkogen BCR/ABL ist die Ursache von zirka 90% aller chronisch
myeloischen Leukämien (CML) und von zirka 30% aller akuten lymphatischen
B-Zell-Leukämien (B-ALL) in Patienten. Die 210kDa Isoform von BCR/ABL
wurde mit CML in Verbindung gesetzt, wobei die 185kDa Isoform B-ALL in
Menschen und Mäusen auslöst. Erst kürzlich wurde darauf hingewiesen, dass
das BCR/ABL p210 Onkoprotein direkt mit dem Tyrosin 654 von β-Catenin
interagiert -was die Bedeutung des Wnt-Signalwegs mit dem Fortschreiten von
BCR/ABL + CML zur Blastenkrise impliziert. Nichtsdestotrotz ist es noch immer
unklar, ob diese Interaktion zu einem verstärktem Phänotyp in BCR/ABL+ CML
beiträgt. Darüber hinaus konnte noch nicht geklärt werden, ob diese Interaktion
für die Entwicklung von BCR/ABL p185- induzierter B-ALL essentiell ist.
Unter Verwendung eines neuen transgenen Mausmodells, welches das
phosphorylierte Tyrosin 654 von β-Catenin nachahmt (Y zu E Mutation),
konnten wir zeigen, dass fötale Leberzellen mit einem Doppelmutante-Genotyp
ein erhöhtes Transformationspotential aufweisen, nachdem sie mit BCR/ABL
p185 infiziert wurden.
Ebenso war das Proliferationsvermögen dieser Zellen erhöht verglichen mit den
Wildtyp-Zelllinien. Interessanterweise konnten wir weiters zeigen, dass EE/EE
leukämische Zellen mit erhöhten Annexin V-Levels auf Serumentzug reagieren,
wohingegen die nekrotischen Zellen stark reduziert sind.
Zuletzt schreiben wir dem PI3K/AKT-Signalweg unterhalb vom BCR/ABL- β-
Catenin-Komplex eine Hauptrolle in der Regulation der erhöhten
Überlebensrate der Krebszellen zu.
Während phospho-Akt Levels in BCR/ABL+ EE/EE leukämischen Zellen erhöht
sind, konnten wir eine verminderte Expression von STAT1-, STAT3- und p38-
abhängiger Signaltransduktion feststellen.
Zusammengefasst könnte das konstitutiv-aktive β-Catenin eine essentielle Rolle
bei einer erhöhten Überlebens- und Proliferationsrate von leukämischen Zellen
in einer BCR/ABL+ B-ALL und einer Blastenkrise- CML spielen. Somit liefern
unsere Daten einen Einblick in die Molekularbiologie von BCR/ABL+ Leukämien
und könnten ebenfalls ein grundlegendes Konzept für eine mögliche Interferenz
von Medikamenten in einer fortschreitenden Leukämie etablieren.
Abstract
(Englisch)
The fusion oncogene BCR/ABL is the cause of about 90% of all chronic myeloid
leukemia (CML) and of about 30% of all acute B-cell lymphoid leukemia (B-ALL)
in patients. The 210kDa isoform of BCR/ABL has been associated with CML,
whereas the 185kDa isoform induces B-ALL in humans and mice.
Recently, BCR/ABL p210 oncoprotein has been suggested to directly interact
with the tyrosine 654 of β-catenin, hereby implicating the Wnt-signaling in the
progression of BCR/ABL+ CML to blast crisis. However, it is still unclear
whether this interaction may be accounted to an aggravated phenotype in
BCR/ABL+ CML. In addition, it has not yet been clarified whether this
interaction is essential for the development of BCR/ABL p185-induced B-ALL.
Using a novel transgenic mouse model mimicking the phosphorylated tyrosine
654 residue of β-catenin (Y to E-mutation), we show that fetal liver cells carrying
a double mutant genotype exert a highly increased transformating capacity after
infection with BCR/ABL p185. Also the proliferation ability of these cells is
increased compared to wild-type cell lines. Interestingly, we further show that
EE/EE leukemic cells react with increased Annexin V levels upon serumwithdrawal,
whereas the necrotic cells are strongly reduced. Lastly, we suggest
that the AKT- pathway –among others- might be a key player downstream of
the BCR/ABL/β-catenin complex and essential for the regulation of cell survival
in B-ALL. While phospho-AKT levels are increased in BCR/ABL p185+ EE/EE
leukemic cells, we observed a down-regulation of STAT1-, STAT3- and p38-
dependent signaling.
Taken together, the constitutively active β-catenin might be essential for an
increased survival and proliferation of leukemic cells in BCR/ABL p185+ BALL
and in blast crisis CML. Hence, our data provide an insight into the
molecular biology of BCR/ABL+ leukemia and could also establish a basic
concept for a potential drug interference with progressing leukemia.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
leukemia Bcr/ABl β-catenin CML B-ALL
Schlagwörter
(Deutsch)
Leukämie Bcr/Abl β-Catenin CML B-ALL
Autor*innen
Katrin Maria Fischhuber
Haupttitel (Englisch)
Analysis of the role of β-Catenin in Bcr/Abl + CML and B-ALL
Paralleltitel (Deutsch)
Analyse der Rolle von β-Catenin in Bcr/Abl + CML und B-ALL
Publikationsjahr
2012
Umfangsangabe
69 S.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Thomas Decker
AC Nummer
AC10798731
Utheses ID
17252
Studienkennzahl
UA | 066 | 834 | |