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The role of epidermal growth factor receptor in inflammation and tumorgenesis

Viktoria Smolle

Art der Arbeit

Diplomarbeit

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Betreuer*in

Christian Seiser

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DOI

10.25365/thesis.19770

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-29210.16073.361269-0

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Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Die korrekte Expression des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) an der Zelloberfläche ebenso wie seine Signaltransduktion in unterschiedlichen Organen und Zelltypen determinieren die pränatale und postnatale Entwicklung. Das Signalnetzwerk des EGFR ist essentiell für die Entwicklung der Haut und ihrer Appendizes sowie für die Tumorentstehung und -progression. Der EGFR ist einer der wichtigsten Rezeptoren der Keratinozyten um die Proliferation, Differenzierung, Migration und vor allem Entzündungsprozesse, die eine essentielle Rolle in der Tumorbildung und -progression spielen, zu kontrollieren. Die Tatsache, dass EGFR-null Mäuse sehr früh nach der Geburt oder während der Embryogenese sterben, hat die Untersuchungen der Funktion des EGFR in Entzündungen der Haut und in der Karzinogenese erschwert. Dieses Problem wird jedoch umgangen, indem EGFRfl/fl Mäuse mit K5-Cre und K5-CreERT (Indra et al., 1999)(Indra et al., 1999)transgenen Linien gekreuzt werden um Mäuse zu generieren, in denen nur in der Haut der Rezeptor schon während der Embryogenese (EGFRΔep) deletiert ist und Mäuse, in denen die EGFR Deletion postnatal induziert werden kann (EGFRΔepER). Eine epidermal-spezifische Deletion des EGFR während der Embryogenese verursacht sowohl eine Verzögerung des Haarfollikelzyklus, als auch einen Anstieg an Entzündungsherden der Haut. Ich konnte beweisen, dass abhängig von den unterschiedlichen Phasen des Haarfollikelzyklus Makrophagen, myeloide Granulozyten, Monozyten und dendritische Zellen im Vergleich zu ihren Kontrollen signifikant erhöht sind. Ich konnte jedoch keinen signifikanten Unterschied der Langerhanszellen- und T-Zellenanzahl in der Epidermis und Dermis, denen der EGFR fehlt, feststellen. Diese Entdeckungen bestätigen einmal mehr, dass die Expression des EGFR durch Keratinozyten essentiell für Entzündungsprozesse ist und der Verlust seiner Funktion chronische Entzündungen der Haut verursacht. Das Immunsystem, primär agierend als Schutz vor Beschädigungen und Infektionen, könnte ohne Regulierung zur Tumorbildung führen. Der EGFR, der an der Immunantwort der Haut beteiligt ist, wird in humanen Karzinomen und Glioblastomen häufig überexprimiert. Vorherige Studien bestätigten mesenchymal-epitheliale Veränderungen und eine verstärkte Entzündung durch die Aufhebung der EGFR Funktion in der Haut. Um die Mechanismen zu beschreiben, in denen der Verlust des EGFR Signalwegs zur Entzündung und weiters zur Tumorbildung führt, wurde TPA eingesetzt. Ich habe gezeigt, dass das Fehlen des EGFR sowohl die TPA-abhängige Hyperplasie, als auch die epidermale Proliferation und Apoptose reduziert. Widererwarten ist die TPA-mediierte Aktivierung von ERK1/2 EGFR abhängig, wobei die Proteinaktivierung von NFκB und p38 EGFR unabhängig zu sein scheint. Außerdem erhöht das Fehlen des EGFR die TPA-abhängige Anlockung von Monozyten, frühen hämatopoietischen dendritischen Vorläuferzellen, T-Zellen und dendritischen Zellen. Allerdings konnte ich zeigen, dass die basale Entzündung in EGFR Mutanten nicht ausreicht um Papillome zu induzieren und/oder zu fördern. Interessanterweise, im Gegensatz zu früheren Publikationen, entwickeln EGFR mutante Mäuse Tumore früher als ihre Kontrollen, wenn sie nach dem 2-stage skin carcinogenesis Modell behandelt werden. Papillome von EGFRΔepER Mäusen zeigen einen Wachstumsvorteil im frühen Stadium der Tumorbildung gegenüber jenen, die sich in EGFRfl/fl Mäusen entwickeln, hören aber in späteren Stadien auf zu wachsen und gehen in eine Tumorstasis über. Zusätzlich ist die Zusammensetzung des Immunzelleninfilrats in mutanten Mäusen sowohl im Tumorgewebe, als auch in der umgebenden Haut verändert verglichen zu der des Wildtyps. Abschließend lässt sich sagen, dass die Rolle des EGFR in dem komplexen Signalnetzwerk, das die Abläufe der Entzündung und Tumorentstehung beeinflusst, erläutert wurde.

Abstract

(Englisch)

The proper expression of the epidermal growth factor receptor (EGFR) on the cell surface as well as its appropriate signal transduction in different organs and cell types is determining prenatal and postnatal development. The EGFR signaling network is essential for skin development and its appendages, as well as tumor formation and progression, respectively. EGFR is one of the key receptors in keratinocytes controlling proliferation, differentiation, migration and most notably inflammatory responses, cellular processes which play an essential role in tumor formation and progression. Due to the fact that EGFR-null mice die early after birth or during embryogenesis the investigation of EGFR’s function in skin inflammation and carcinogenesis has been difficult. However, this issue was avoided when EGFRfl/fl mice are crossed to K5-Cre and K5-CreERT (Indra et al., 1999)(Indra et al., 1999)transgenic lines to generate mice, where the receptor is already deleted in the skin during embryogenesis (EGFRΔep), and mice, where EGFR deletion can be induced postnatally (EGFRΔepER). Epidermis-specific deletion of EGFR during embryogenesis results in both a delay in hair follicle cycle as well as an increased skin inflammation. I could demonstrate that depending on the different stages of HF cycle macrophages, myeloid granulocytes, monocytes and dendritic cells are significantly increased compared to litter mate controls. However, I could not determine a significant difference in the number of Langerhans cells and T-cells in the dermis and epidermis lacking EGFR. These findings demonstrate once more, that the expression of EGFR by keratinocytes is essential for inflammatory processes and loss of function causes chronic skin inflammation. The immune system, which acts primarily as a defense against injury and infection, may lead to tumor formation if it is beyond control. The EGFR, participating in the skin immune response, is often overexpressed in human carcinomas and glioblastomas. Previous studies confirmed mesenchymal-epithelial alterations and increased inflammation by abrogation of EGFR function in the skin. To address the mechanisms by which the loss of EGFR signaling pathway leads to increased inflammation and further on to tumor formation, TPA was applied. I revealed that EGFR deficiency reduces TPA-dependent hyperplasia as well as epidermal proliferation and apoptosis. Surprisingly, TPA-dependent ERK1/2 activation seems to be EGFR dependent, whereas NFκB and p38 protein activation seemed to be EGFR independent. Moreover, EGFR deficiency increases TPA-dependent attraction of monocytes, early hematopoietic dendritic progenitor cells, T-cells and dendritic cells. However, I could show that the basic inflammation found in EGFR mutants is not sufficient to induce and/or promote papillomas. Interestingly, in contrast to what was published before, EGFR mutant mice develop tumors earlier than wt controls when treated according to the 2-stage skin carcinogenesis model. Papillomas from EGFRΔepER mice display growth advantage towards those evolving in EGFRfl/fl mice in the early stages of tumor formation but they stop growing and enter tumor stasis at later stages. Furthermore, the composition of immune cell infiltrate of mutant mice in the tumor tissue as well as the surrounding skin is different from those in wild-type. In conclusion, the role of EGFR in the complex signaling network, which regulates the responses to influence inflammation and tumor development, was demonstrated.

Autor*innen

Viktoria Smolle

Haupttitel (Englisch)

The role of epidermal growth factor receptor in inflammation and tumorgenesis

Publikationsjahr

2012

Umfangsangabe

67 S.

Sprache

Englisch

Beurteiler*in

Christian Seiser

Klassifikation

30 Naturwissenschaften allgemein > 30.00 Naturwissenschaften allgemein: Allgemeines

AC Nummer

AC10807854

Utheses ID

17644

Studienkennzahl

UA | 490 | | |

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Schlagwörter