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Candida albicans' key mediators in the PKC pathway as novel targets of bisindolylmaleimides
Manon Barsa
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Christian Noe
DOI
10.25365/thesis.19928
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29933.45498.512965-5
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Zahlreiche Infektionen in unserem Körper werden heutzutage von Pilzen hervorgerufen. Unter einer großen Vielfalt verschiedener Pilzarten befindet sich Candida albicans, der als einer der Haupterreger gilt. Welweit wird er gefürchtet, da er sich durch eine hohe Todesrate auszeichnet. Besonders immunsuprimierte Patienten sind von der Candidose betroffen, in deren Körper sich der Erreger sehr schnell ausbreitet. Unter normalen physiologischen Bedingungen ist dieser Pilz ein harmloser Bewohner unserer Flora, doch minimale Abweichungen dieser Lebensverhältnisse können eine Infektion auslösen.
Die herkömmlichen Behandlungen mit antimykotischen Therapeutika stoßen meist auf eine Blockade, da der Erreger ausgeklügelte Mechanismen entwickelt hat, um eine Resistenz aufzubauen. Die Behandlung von Candida albicans mit herkömmlichen Antimykotika induziert die Bildung von reaktiven Sauerstoffradikalen, welche parallel zahlreiche Signalwege aktivieren. Besonders der PKC- und Calcineurin Signalweg scheinen maßgeblich an Candida albicans Abwehrsystem beteiligt zu sein. Dabei treten die Schlüsselenzyme (Hsp90, PKC und GSK3) in den Vordergrund, die eine Reihe von Transkriptionen im Körper codieren. Die Erforschung der verschiedenen Proteinexpressionen dieses Hefepilzes bestätigte das Vorhandensein dieser Schlüsselenzyme.
Nun musste ein passender Inhibitor gefunden werden, der diese Signaltransduktionskette zu unterbrechen vermochte. Von der Gruppe der Bisindolymaleimides war bereits bekannt, dass sie PKC angreifen und inhibieren. Jedoch wurden diese Studien nur mit krebsbefallenen menschlichen Zellen durchgeführt und nicht mit Candida albicans. Mit Hilfe der Micro-Affinitäts-Studie wurden die Interaktionen zwischen PKCƞ und BisIII beobachtet, wobei sich die Tatsache zu bewahrheiten erschien , dass BisIII genau auf den PKC Signalweg wirkt.
Diese Erkenntnis könnte nun als Ansatzpunkt für weitere Forschungen mit BisIII verwendet werden, um so die Resistenz von Candida albicans gegen Antimykotika effizient zu eliminieren und dabei den Erfolg einer antimykotischen Therapie zu erhöhen.
Abstract
(Englisch)
Nowadays fungal pathogens are causal agents of various infections in the human body. Among this life threatening fungi, Candida albicans stands out due to high mortality worldwide. Especially for immunocompromised patients candiasis has turned out to be a serious health concern. Under normal physiological conditions they are innocuous inhabitants of the human’s normal flora, but only minimal variations from normal conditions can precipitate an attack.
The widespread usage of antifungal therapeutics has lost efficacy because of the resistance that Candida albicans has developed by various mechanisms. The exposure of Candida albicans to antifungal drugs creates stress responses which activate parallel signal pathways. Two major pathways (PKC and Calcineurin p.) display a major contribution to Candida albicans’ barrier. Thereby the key regulators of these pathways (Hsp90, GSK3 and PKC) show a link between the transcriptional events which make Candida albicans invulnerable against therapeutic treatment. The investigation of different expressions of these key regulators confirms their presence in Candida albicans.
An attractive inhibitor would have the capability to stop the cascade which contributes to the resistance of Candida. We expected this attribute from the group of bisindolylmaleimides which has already been described to have an effect on PKC. The inhibition of PKC by BisIII was studied in carcinogenic cells but still unknown in Candida albicans.
The affinity micro assay should help to elucidate a possible interaction between PKCƞ and BisIII. Finally the affinity micro assay has confirmed an effect that BisIII exercises on Candida albicans’ mechanism of resistance by interfering with the PKC pathway.
The knowledge about a possible interaction could be used as a starting point for further investigations with BisIII which may restore the sensitivity to azoles and furthermore increase the efficacy of the antifungal treatment.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
candida albicans resistance signaling pathway key proteins protein expression bisindolylmaleimides affinity micro assay western blotting
Schlagwörter
(Deutsch)
Candida albicans Resistenz Signalwege Schlüsselenzyme Proteinexpression Bisindolylmaleimide Mikro-Affinitätsstudie Western Blot
Autor*innen
Manon Barsa
Haupttitel (Englisch)
Candida albicans' key mediators in the PKC pathway as novel targets of bisindolylmaleimides
Paralleltitel (Deutsch)
Candida albicans Schlüsselenzyme im PKC Weg als neue Angriffsziele der Bisindolylmaleimide
Publikationsjahr
2012
Umfangsangabe
68 S. : Ill., graf. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Christian Noe
AC Nummer
AC09351858
Utheses ID
17802
Studienkennzahl
UA | 449 | | |