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The Role of PDGF on hepatocellular Epithelial to Mesenchymal Transition
Markus Zojer
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Wolfgang Mikulits
DOI
10.25365/thesis.19998
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29854.84468.570966-0
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Das hepatozelluläre Leberkarzinom (HCC) ist eine der fünf verbreitesten und eine der tödlichsten Krebsarten weltweit. Die häufigste Ursache für die Entstehung von HCC ist eine chronische Infektion mit dem Hepatitis B Virus (HBV). Andere, weniger verbreitete Risikofaktoren sind die Infektion mit dem Hepatis C Virus (HBC), Vergiftung durch Nahrungsverunreinigung (z.B. Aflatoxin), Alkoholismus, Fettsucht oder Metastasierung aus anderen Organen. Diese Risikofaktoren können anhaltend die Leber schädigen und so eine Umgebung schaffen, die Fibrose, Zirrhose und letztlich die Entstehung von HCC fördert.
Wir etablierten ein Mausmodell für HCC, bei dem wir immortalisierte p19ARF defiziente, Ha-Ras transformierte Hepatozyten verwendeten, die bei TGF-β Zugabe einen Übergang vom epithelförmigem zum mesenchymalen Zustand (EMT) durchmachen. Diese Zellen erfahren einen morphologischen Wandel, bei welchem sie sich von einem polarisiertem, epitheloiden Phänotyp zu einem fibroblastoiden Phänotyp transformieren. Dieser fibroblastoide Phänotyp besitzt eine veränderte Interaktion mit der extrazellulären Matrix (ECM), welche die Motilität und die Invasivität fördert.
Eine Microarrayanalyse der Genexpression während der EMT ergab, dass PDGF Ligand und Rezeptor hochreguliert sind, was auf eine mögliche Beteiligung an der Transformation schliessen lässt. Wir konstruierten einen dominant-negativen PDGF-α Rezeptor (dnPDGFR-α), um die Auswirkungen von gesteigerter PDGF Signaltransduktion zu untersuchen. Dadurch stellten wir eine Beteiligung von PDGF bei der Motilität fest. Weiters konnten wir durch den Rezeptortyrosinkinaseinhibitor STI571 den PDGF Signaltransduktionsweg blockieren.
Die Entdeckung von micro RNAs (miRs) als regulatives Netzwerk, und die Erkenntnis, dass PDGF ein miR-140 bindendes Motif im 3' UTR besitzt, sind ein aussichtsreicher Ansatz, um diesen Regulationsmechanismus zu verstehen und in bestehende Krebsmodelle, als auch in neue Strategien für die Krebstherapie zu integrieren.
Abstract
(Englisch)
Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the five most common and most deadliest cancers worldwide. A common reason for HCC is the chronic infection with the Hepatitis B virus (HBV). while other risk factors are the infection with Hepatitis C virus (HCV), intoxication by food contaminants (e.g. aflatoxin), alcoholism, obesity or metastases from other organs. These risk factors are able to inflict continuous damage to the liver, which are accompanied by a microenvironment that promotes fibrosis, cirrhosis and finally the formation of HCC.
In the present study, we were able to establish a mouse model for HCC using immortalised p19ARF deficient, Ha-Ras transformed hepatocytes, that conducted epithelial to mesenchymal transition (EMT) upon TGF-β administration. These cells performed a morphological switch, in which they transformed from a polarized, epithelial phenotype to a spindle shaped, fibroblastoid phenotype. The fibroblastoid phenotype exhibited a changed extracellular matrix (ECM) interaction, that advocated motility and invasiveness.
A microarray analyses of gene expression during EMT revealed that PDGF ligand as well as receptor are upregulated, indicating a possible involvement in the transition process. Therefore we constructed a dominant-negative PDGF-α receptor (dnPDGFR-α), to study the effects of upregulated PDGF signalling. We were able to determine the involvement of autocrine PDGF signalling in motility. In addition we could specifically block PDGF signalling using the receptor tyrosine kinase inhibitor STI571.
With the discovery of micro RNAs (miRs) acting as a regulatory network and the insight that PDGF has a miR-140 binding motif in its 3' UTR, we are looking forward to understand and integrate this mechanism of regulation into current cancer models as well as it poses a novel strategy for anti-cancer therapy.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
PDGF EMT hepatocellular carcinoma epithelial to mesenchymal transition
Schlagwörter
(Deutsch)
PDGF EMT hepatozelluläres Karzinom epitheloide zur mesenchmalen Transition
Autor*innen
Markus Zojer
Haupttitel (Englisch)
The Role of PDGF on hepatocellular Epithelial to Mesenchymal Transition
Paralleltitel (Deutsch)
Die Rolle von PDGF bei der hepatozellulären Epitheloiden zur Mesenchymalen Transition
Publikationsjahr
2012
Umfangsangabe
75 S. : Ill., graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Wolfgang Mikulits
Klassifikationen
42 Biologie > 42.15 Zellbiologie ,
42 Biologie > 42.30 Mikrobiologie
AC Nummer
AC10860171
Utheses ID
17872
Studienkennzahl
UA | 441 | | |