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Untersuchungen zum Mechanismus der antihyperglykämischen Wirkung von Efaroxan

Denise Gruber

Art der Arbeit

Diplomarbeit

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Betreuer*in

Jürgen König

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DOI

10.25365/thesis.20585

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-29828.50174.186159-2

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Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Zielsetzung: Ziel dieser Arbeit war ein besseres Verständnis jener Mechanismen, über die das Imidazolin Efaroxan in Mäusen die Insulinsekretion verstärkt und die Blutglukose senkt. Grundsätzlich wurden schon zuvor zwei Mechanismen mit diesen Wirkungen von Efaroxan in Zusammenhang gebracht: ein Schließen der KATP-Kanäle und ein Antagonismus an den α2A-Adrenozeptoren der insulinproduzierenden beta-Zellen. Insbesondere sollte in der vorliegenden Arbeit die bislang offene Frage beantwortet werden, welcher dieser Mechanismen wie weit für die antihyperglykämische Wirkung von Efaroxan in vivo verantwortlich ist. Methoden: Ausgangspunkt der Experimente war die Verfügbarkeit hochreiner Enantiomere von Efaroxan, die vergleichend untersucht wurden. Dabei wurden insbesondere Unterschiede in deren Potenz ermittelt, die Wirkungen eines α2-Agonisten bzw. eines KATP-Öffners aufzuheben. Nach diesem Prinzip wurde einerseits die insulinotrope Wirkung an isolierten perifudierten Langerhans`schen Inseln in vitro und andererseits die Blutglukose-senkende Wirkung an Mäusen in vivo vergleichend untersucht. Ergebnisse und Schlussfolgerung: Es konnte zunächst bestätigt werden, dass Efaroxanrazemat in vitro die Insulinsekretion fördert. Während unter dem Sekretionshemmer Diazoxid kein Unterschied in der Wirkung der beiden Efaroxanenantiomere auf die Insulinfreisetzung festgestellt werden konnte, wirkte (+)-Efaroxan schon in kleinen Konzentrationen der UK-induzierten Hemmung der Insulinfreisetzung entgegen. Dies weist darauf hin, dass beide Enantiomere gleichermaßen ein Schließen der KATP-Kanäle bewirken, der α2-Antagonismus jedoch praktisch ausschließlich vom (+)-Efaroxan getragen wird. In vivo erwies sich sowohl in oralen Glukosetoleranztests als auch bei Diazoxid– oder UK-induzierten Hyperglykämien (+)-Efaroxan als wesentlich potenter als (-)-Efaroxan. In vivo stellte sich also der α2A-Antagonismus als der für die Senkung der Blutglukose weitaus wichtigere Mechanismus heraus.

Abstract

(Englisch)

Aim: A better understanding of the mechanisms, which increase the insulin secretion and reduce the blood glucose in mice by imidazoline efaroxan, were the aim of this study. In this context, two mechanisms have been associated with these effects of efaroxan previously: closing of KATP-channels and an antagonism to the α2-adrenoceptors of the insulin producing β-cells. Answering the question how much each of these two mechanisms is responsible for the antihyperglycemic effect of efaroxan, was the main aim of the present study. Methods: The starting point of these experiments was the availability of highly pure enantiomers of efaroxan, which were comparatively investigated. In particular differences have been identified in their potency to reverse the effect of a α2-agonist or a KATP-opener. Under this principle on the one hand the insulinotropic effect on isolated perifused Langerhans` islets in vitro and on the other hand the blood glucose lowering effect in mice in vivo was studied comparatively. Results and conclusion: It could first be confirmed that racemic efaroxan promotes the insulin secretion in vitro. While no difference in the effect of the two enantiomers of efaroxan on the insulin release under the insulin secretions inhibitor diazoxide was found, (+)-efaroxan even worked in small concentrations against the UK-induced inhibition of insulin release. This indicates that both enantiomers equally cause the closure of KATP-channels. Though the α2-antagonism mechanism is exclusively supported by (+)-efaroxan. In vivo it turned out, that in the oral glucose tolerance tests and in diazoxide- or UK-induced hyperglycemias (+)-efaroxan was much more effective than (-)-efaroxan. Hence, in vivo the α2A-antagonism turned out to be the much more important mechanism for lowering the blood glucose.

Autor*innen

Denise Gruber

Haupttitel (Deutsch)

Untersuchungen zum Mechanismus der antihyperglykämischen Wirkung von Efaroxan

Publikationsjahr

2012

Umfangsangabe

86 S. : Ill., graf. Darst.

Sprache

Deutsch

Beurteiler*in

Jürgen König

Klassifikation

30 Naturwissenschaften allgemein > 30.00 Naturwissenschaften allgemein: Allgemeines

AC Nummer

AC09412974

Utheses ID

18414

Studienkennzahl

UA | 474 | | |

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Schlagwörter