Detailansicht
Synthese eines zytostatisch wirksamen isomeren Calothrixin B-Derivats
Anton Kreuzer
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Helmut Spreitzer
DOI
10.25365/thesis.21088
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29339.32364.804960-9
Link zu u:search
(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Zytostatika zählen neben der chirurgischen Entfernung und der Strahlentherapie nach wie vor zu den bedeutendsten Maßnahmen bei der Behandlung von Krebs. Bei vielen der heute eingesetzten Zytostatika handelt es sich um Stoffe aus natürlichen Quellen oder Derivaten von diesen. Die beiden pentacyclischen Naturstoffe Calothrixin A und B (22 und 23), Metaboliten aus Cyanobacter calothrix, zeigen außerordentliches zytotoxisches Potenzial an humanen HeLa-Zellen und Chloroquin-resistenten Plasmodium falciparum Stämmen.
In der vorliegenden Arbeit wird die Synthese eines neuen Zytostatikums mit enger Verwandtschaft zu den Naturstoffen der Calothrixine dargelegt. Es handelt sich dabei um das auf dem Grundkörper eines bekannten isomeren Calothrixin B (25) basierende Derivat 8-(Dimethylaminoethyl)-8,12b-dihydryo-7H-indolo[2,3-j]phenanthridin-7,13(7aH)-dion (26). Des Weiteren wird ein neuartiger, äußerst ökonomischer Syntheseweg für den genannten Grundkörper beschrieben. Die fünfstufige, hochkonvergente Synthesestrategie erforderte zunächst die Darstellung der beiden bicyclischen Vorstufen 1-(Methoxymethyl)-1H-indol-3-carbaldehyd (29) und N,N-Diethylchinolin-3-carboxamid (31). Anschließend erfolgte der Schlüsselschritt zur Bildung des gewünschten Pentacyclus durch eine ortho-Lithiierungsreaktion. Nach Abspaltung der MoM-Schutzgruppe und Alkylierung am Indol-Stickstoff mit einer Dimethylaminoethyl-Seitenkette gelangte man zu 26.
Im Zuge dessen wurde auch ein weiteres neues Derivat (32) der Grundverbindung zugänglich gemacht. Die beiden neuen Verbindungen 26 und 32 werden zu weiteren Untersuchungen an verschiedenen Zelllinien bereitgestellt und dienen als Grundlage für die Entwicklung neuer Forschungskonzepte.
Abstract
(Englisch)
Cytostatics, beside of surgical removal and radiation therapy, are among the most important measures in the treatment of cancer. Many of the cytostatics currently in use originate from natural sources or are derived from natural products. The two pentacyclic compounds Calothrixin A and B (22 and 23), metabolites of Cyanobacter calothrix, show exceptional cytotoxic behavior against human HeLa-cancercells and chloroquin-resistent Plasmodium falciparum strains.
In the current work the synthesis of a new cytostatic in close relation to the natural products of the Calothrixines is demonstrated. The compound concerned is 8-(Dimethylaminoethyl)-8,12b-dihydryo-7H-indolo[2,3-j]phenanthridine-7,13(7aH)-dione (26), which is based on the core structure of a known Calothrixin B isomer (25). In addition a novel path for the synthesis of 25 is described. The highly convergent five-step synthetic strategy depends on the preparation of the two bicyclic precursors 1-(Methoxymethyl)-1H-indole-3-carbaldehyde (29) und N,N-Diethylquinoline-3-carboxamide (31). Hereon the key step includes the formation of the desired pentacycle by an ortho-lithiation reaction. Upon the cleavage of the MoM-protecting group, 25 is alkylated at the indole-nitrogen with a dimethylaminoethyl-side-chain.
In the course of the process a new derivate (32) of the core structure could be achieved. The two novel compounds (26) and (32) are provided for further testing on a diverse range of cell lines and should serve as guidance for the development of new strategies in cytostatic research.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Calothrixin B-Isomer Calothrixin Synthesis Cytostatics Intercalation Directed ortho Metalation
Schlagwörter
(Deutsch)
Calothrixin B-Isomer Calothrixin Synthese Zytostatica Interkalation Directed ortho Metalation
Autor*innen
Anton Kreuzer
Haupttitel (Deutsch)
Synthese eines zytostatisch wirksamen isomeren Calothrixin B-Derivats
Publikationsjahr
2012
Umfangsangabe
56 S., [9] Bl.
Sprache
Deutsch
Beurteiler*in
Helmut Spreitzer
Klassifikation
35 Chemie > 35.00 Chemie: Allgemeines
AC Nummer
AC09427810
Utheses ID
18862
Studienkennzahl
UA | 449 | | |