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VAF347, a novel low molecular weight immunomodulator, inhibits Interleukin-6 production in the human monocytic cell line Monomac1 via activation of the aryl hydrocarbon receptor
Hermann Novak
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Angela Witte
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30500.21081.910659-0
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Interleukin (IL) -6 ist ein pleiotropes Zytokin das sowohl an der Regulation von Immunreaktionen, der Hämatopoese, dem Metabolismus des Knochens als auch an Entzündungsreaktionen beteiligt ist. Eine deregulierte Produktion von IL-6 ist bei mehreren Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen gefunden worden, wie etwa bei Gelenkrheumatismus, Morbus Castleman oder Morbus Crohn. Deshalb stellt die Unterbrechung des IL-6 Signalweges ein interessantes therapeutisches Angriffsziel für die Behandlung dieser Krankheiten dar.
Es wurde bereits gezeigt, dass VAF347 als ein neuer niedermolekularer Immunmodulator sowohl spezifisch die Immunglobulin-E Synthese von humanen B-Zellen, als auch die IL-6 Produktion von humanen Dendritischen Zellen monozytären Ursprungs inhibiert.
Diese Studie wurde gestaltet, um das (die) molekulare(n) Ziel(e) von VAF347, das zur Inhibierung der IL-6 Produktion führt, zu identifizieren. Ähnlich wie bei primären Zellen inhibiert VAF347 die von IL-4 und GM-CSF als auch die von PMA induzierte IL-6 Produktion in der humanen monozytären Zelllinie Monomac1. Es wird gezeigt, dass der Aryl Hydrocarbon Rezeptor (AhR) das funktionell bedeutende Target für die Inhibition der IL-6 Produktion durch VAF347 ist. Der AhR ist für die biologische Aktivität von VAF347 in Monomac1 Zellen verantwortlich, da 1) andere AhR Liganden ein ähnliches Aktivitätsprofil zeigen, 2) ektopische Überexpression eines transdominant negativen AhR Proteins die biologische Aktivität von VAF347 aufhebt und 3) die Stilllegung des AhR Gens Monomac1 Zellen resistent gegen VAF347 macht.
Darüber hinaus inhibiert VAF347 die Expression eines IL-6 Promoter Reporter-Gen Konstrukts und blockiert die Bindung des Transkriptionsfaktors NF-IL6, welcher als einer der Hauptfaktoren für die Regulation der IL-6 Expression angesehen wird, an den IL-6 Promoter. Die Überexpression des Wildtyp NF-IL6 Proteins hebt teilweise die Aktivität von VAF347 auf. Diese Ergebnisse demonstrieren, dass VAF347 seinen inhibitorischen Effekt auf transkriptioneller Ebene ausübt, da die Interaktion von NF-IL6 mit dessen Bindungsstelle im IL-6 Promoter verhindert wurde.
Zusammenfassend identifizieren diese Daten AhR als das funktionell entscheidende Target von VAF347. Da die Deregulation von IL-6 am Krankheitsbild mehrerer inflammatorischer- und Autoimmunerkrankungen beteiligt ist, könnte das Targeting von AhR eine neue Möglichkeit zur Behandlung dieser Krankheiten darstellen.
Abstract
(Englisch)
Interleukin (IL) -6 is a pleiotropic cytokine that is involved in the regulation of immune reactions, hematopoiesis, bone metabolism and inflammation. Deregulation of IL-6 has been shown to be involved in several inflammatory and autoimmune disorders, including rheumatoid arthritis, Castleman’s disease and Crohn’s disease. Therefore, interception of the IL-6 signaling pathway represents an interesting therapeutic target for the treatment of these diseases.
VAF347 is a novel low molecular weight immunomodulator which has been shown to selectively block IgE synthesis in human B cells and to inhibit IL-6 production in human monocyte-derived dendritic cells. This study was designed to identify the molecular target(s) of VAF347 that lead to inhibition of IL-6 synthesis. Similar to primary cells, VAF347 inhibits IL-4 and GM-CSF as well as PMA induced IL-6 production in the human monocytic cell line Monomac1. We demonstrate, that the aryl hydrocarbon receptor (AhR) is the functionally relevant target for inhibition of IL-6 response by VAF347. The AhR is responsible for mediating the biological activity of VAF347 in Monomac1, since 1) other AhR ligands display an identical activity profile, 2) ectopic over-expression of a trans-dominant negative AhR protein abolishes VAF347 activity, and 3) silencing of AhR gene expression renders Monomac1 resistant to VAF347.
Furthermore, VAF347 inhibits the activation of an IL-6 promoter reporter gene construct and blocks the binding of the transcription factor NF-IL6, which is thought to be one of the main factors involved in IL-6 regulation, to the IL-6 promoter. Over-expression of wild type NF-IL6 partially abolishes VAF347 activity. These findings showed that VAF347 mediates its inhibitory effect at the transcriptional level by inhibiting the interaction of NF-IL6 with its binding site on the IL-6 promoter.
Collectively, these data identify the AhR as the functional target of VAF347. Given the fact that
IL-6 deregulation is involved in the pathology of several inflammatory and autoimmune diseases, targeting the AhR may provide a new tool for the treatment of these diseases.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
VAF347 aryl hydrocarbon receptor Interleukin-6
Schlagwörter
(Deutsch)
VAF347 Aryl Hydrocarbon Rezeptor Interleukin-6
Autor*innen
Hermann Novak
Haupttitel (Englisch)
VAF347, a novel low molecular weight immunomodulator, inhibits Interleukin-6 production in the human monocytic cell line Monomac1 via activation of the aryl hydrocarbon receptor
Paralleltitel (Deutsch)
VAF347, ein neuer niedermolekularer Immunmodulator, inhibiert die IL-6 Produktion in der humanen monozytären Zelllinie Monomac1 über die Aktivierung des Aryl Hydrocarbon Rezeptors
Publikationsjahr
2008
Umfangsangabe
115 S.
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Charlotte Esser ,
Pavel Kovarik
AC Nummer
AC05038701
Utheses ID
1902
Studienkennzahl
UA | 091 | 441 | |