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A novel drug delivery system based on lecitin-mediated binding of PLGA nanoparticles to urinary bladder cells

Elisabeth Helene Lang

Art der Arbeit

Diplomarbeit

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Betreuer*in

Michael Wirth

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DOI

10.25365/thesis.21390

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-30226.49646.242561-1

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Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Blasenkrebs steht nach Colon-, Lungen und Prostatakrebs an vierter Stelle der häufigsten Krebserkrankungen in der westlichen Welt. Meist ist nur das Urothel betroffen und der Tumor kann durch einen chirurgischen Eingriff entfernt werden. Eine anschließende adjuvante Chemotherapie minimiert das Risiko eines weiteren Tumors. Der Arzneistoff wird dazu in flüssiger Form als Instillation verabreicht. Hierbei wird ein Katheter in die Blase eingeführt, durch den man eine Lösung, Emulsion oder Suspension der Zytostatika direkt an den beabsichtigten Wirkort bringt. Instillationen mit lokal wirksamen Substanzen werden ebenso bei anderen Erkrankungen der Harnblase, wie beispielsweise interstitieller Zystitis, angewandt. Diese Art der Therapie versucht den Vorteil einer hohen lokalen Wirkstoffkonzentration zu nutzen und minimiert gleichzeitig die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von systemischen Nebenwirkungen. Infolge der natürlichen Barrierefunktion des Urothels stellt die geringe Resorption des Arzneistoffes die größte Herausforderung für eine erfolgreiche instillative Behandlung dar. Außerdem wird der überwiegende Anteil des eingebrachten Medikamentes bei der Entleerung der Harnblase ausgespült, wodurch die effektive Diffusionsdauer nur ein bis zwei Stunden beträgt. Aufgrund der schlechten Resorption und der kurzen Verweildauer sollte also bald darauf die nächste Dosis verabreicht werden. Eine Instillation wird vom Patienten jedoch zumeist als unangenehm bis schmerzhaft empfunden und sollte daher möglichst weniger Wiederholungen bedürfen. Eine Verarbeitung des Arzneistoffes in Nanopartikeln aus biodegradierbaren Materialien könnte hierbei eine Verbesserung bieten, wobei die Arzneistoffe auch vor den widrigen Bedingungen im Harn geschützt wären. Durch Modifikation der Partikeloberfläche mit einem Lektin erhält man zudem eine Art „Adapter“, welcher es den Partikeln erlaubt, an der Glykokalyx der Zielzellen haften zu bleiben. Falls durch bestimmte Krankheiten die strukturelle Zusammensetzung der Glykokalyx verändert würde, wäre zusätzlich eine selektive Adhäsion an erkrankte Areale (Targeting Effekt) möglich. Darüber hinaus könnten derart modifizierte Nanopartikel aufgrund ihrer geringen Größe auch von den Urothelzellen aufgenommen werden und somit ein Wirkstoffreservoir bilden. Außerdem würde der Arzneistoff bei der Drainage so auch nicht ausgeschwemmt. In weiterer Folge sollte sich dadurch der Effekt der Behandlung steigern lassen und die Zahl der pro Patient notwendigen Instillationen ließe sich senken. Dies wiederum erhöht den Komfort der Behandlung und führt zu einer gesteigerten Compliance. Unter Einsatz gut charakterisierter Zellkulturmodelle sollte deshalb in der vorliegenden Diplomarbeit das Konzept für ein Delivery System entwickelt werden, welches intravesikal eingesetzten Arzneistoffen zukünftig die Möglichkeit bieten soll, ihre volle Wirkung zu entfalten.

Abstract

(Englisch)

The insufficient delivery of drugs in the therapy of various urinary bladder diseases, most prominently cancer, is considered a primary cause for shortcomings in the contemporary treatment schedules. This work offers a novel strategy of drug delivery to bladder cancer, based on biorecognition with two lectins (PNA & WGA) in order to gain a stronger cell adhesion and more selective targeting of malignant tissue. Biocompatible PLGA micro- and nanoparticles were surface-modified with PNA and WGA, and characterized with regard to their binding capacity on three human urothelial cell lines and donor cells, corresponding to healthy tissue and low grade or high grade carcinoma, respectively. Flow cytometry was used to determine binding capacity and specificity on single cells and fluorescence microscopy was used to investigate particle binding on cell monolayers. Basic experiments featured a co-culture of SV-HUC and 5637 cells, a time lapse study of binding and an investigation on the influence of Pluronic-F68® on the binding capacity. Investigations for WGA binding capacity featured N, N`, N``-triacetylchitotriose, to proof the benefit obtained by a surface modification with WGA, whereas neuraminidase was used to investigate the causative principle for increased PNA-binding to different tumor stages. The surface modification with WGA significantly increased particle binding rates compared to HSA- and non-surface modified particles to all cell lines and binding maxima were reached within 30min. Considering the intended form of application as an instillation, the short time required to reach maximum binding could be of great benefit, and furthermore the PLGA particles may probably be washed out to a lesser extent after the termination of the instillation, which would increase residence time and drug exposure. This suggests promising potential for a use in intravesical drug delivery systems, and provides novel perspectives for the regionalized therapy of diseases of the human urinary bladder

Autor*innen

Elisabeth Helene Lang

Haupttitel (Englisch)

A novel drug delivery system based on lecitin-mediated binding of PLGA nanoparticles to urinary bladder cells

Paralleltitel (Deutsch)

Eine neue Darreichungsform basierend auf dem System der lektinvermittelten Bindung von PLGA Nanopartikeln an Harnblasenzellen

Publikationsjahr

2012

Umfangsangabe

44 S.

Sprache

Englisch

Beurteiler*in

Michael Wirth

Klassifikation

30 Naturwissenschaften allgemein > 30.99 Naturwissenschaften allgemein: Sonstiges

AC Nummer

AC09588030

Utheses ID

19129

Studienkennzahl

UA | 449 | | |

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