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Interactions between the peripheral and local immune system and tumor proliferation

clinical relevance for patients with epithelial ovarian cancer

Anna Bachmayr-Heyda

Art der Arbeit

Diplomarbeit

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Betreuer*in

Thomas Decker

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URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-29300.11434.979664-2

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Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Ovarialkarzinom zählt zu den Krebserkrankungen mit der höchsten Mortalität bei Frauen. Aufgrund mangelnder Symptome und des Fehlens in der Routine einsetzbarer Screeningmarker wird bei den meisten Patientinnen Ovarialkarzinom in einem bereits fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, mit einer Fünf-Jahres-Überlebensrate von unter 40%. Um das Gesamtüberleben zu verbessern, werden daher neue diagnostische und prognostische Marker dringend benötigt. In unserem Labor wurden eine Genexpressionssignatur für die Frühdiagnose von epithelialem Ovarialkarzinom (EOK) und eine weitere für die Prognostik von EOK-Patientinnen in einer mittels Dichtegradienten isolierten Blutleukozytenfraktion entwickelt. Neben Blutzellgenexpressionen zielen weitere vielversprechende prognostische Marker in EOK-Patientinnen auf Tumorproliferation und tumorinfiltrierende Leukozyten ab. Im Laufe dieser Diplomarbeit wurden die Genexpressionen der zwei Blutzellsignaturen mit Reverse Transkriptase quantitative PCR in verschiedenen Blutzellfraktionen von 23 Patientinnen mit EOK, anderen Krebserkrankungen und gutartigen gynäkologischen Erkrankungen analysiert. Ziel war es, Blutzellfraktionen zu finden, die für die Bestimmung der Gensignaturen geeignet sind und die Dichtegradienten-Methode vereinfachen. Die Analyse des diagnostischen Panels zeigte die höchsten krankheitsspezifischen Genexpressionsunterschiede in den CD3+, CD19+, CD44+ und CD25+ angereicherten Zellfraktionen. Die meisten Gene des prognostischen Panels hatten in den CD14+ und CD25+ angereicherten Zellfraktionen die höchsten Expressionswerte, was darauf hindeutet, dass diese Gene vor allem von Zellen der Monozytenlinie und aktivierten Leukozyten exprimiert werden. Zudem wurden Tumorproliferation, gemessen durch Ki67 Expression, und tumorinfiltrierende CD8+, CD68+ und CD45+ Zellen in einer immunhistochemischen Analyse mit mehr als 200 EOK-Patientinnen auf ihren prognostischen Wert hin untersucht. Es wurde ein stark verringertes Gesamtüberleben für eine kleine Patientinnenpopulation mit sehr wenigen Ki67+ Tumorzellen festgestellt, vermutlich aufgrund eines schlechteren Ansprechens auf die Chemotherapie. Zudem konnte eine hohe Infiltration von CD45+ Zellen mit längerem Überleben assoziiert werden. Es wurde ein vom Resttumorstatus abhängiger positiver Effekt der CD8+ und CD45+ Zellen auf das Gesamtüberleben aufgezeigt sowie eine Abhängigkeit des prognostischen Werts des Resttumorstatus von der CD8+ und CD45+ Zellinfiltration. Außerdem wurde in einer kleinen EOK-Patientinnenkohorte von 19 Frauen eine moderate Korrelation zwischen dem mit der prognostischen Blutzellsignatur ermittelten Sterberisiko und alternativ aktivierten Makrophagen im Tumorgewebe gefunden. Dies weist auf eine Interaktion zwischen Blut zirkulierenden Immunzellen und tumorassoziierten Makrophagen hin.

Abstract

(Englisch)

Ovarian cancer is one of the most deadly malignancies in women. Due to a lack of symptoms and a routinely used screening marker most patients are diagnosed at advanced stages and have a five year survival rate below 40%. Thus, to improve overall survival, new diagnostic and prognostic markers are urgently needed. Our working group has developed two gene expression signatures in a blood leukocyte fraction which is isolated using a density gradient: one for early diagnosis of epithelial ovarian cancer (EOC) and another one for prognosis in EOC patients. Besides blood cell gene expressions, tumor proliferation markers and tumor infiltrating leukocytes are promising prognostic biological markers in EOC patients. In the course of this diploma thesis expression patterns of the genes comprised in the two recently described blood cell signatures were analyzed with reverse transcriptase quantitative PCR in different blood cell fractions. 23 patients including EOC patients, patients with other malignancies and controls with benign gynecological diseases were compared. The study aimed to find blood cell fraction(s) suitable for the determination of the gene signatures to facilitate the current density gradient protocol. The gene expression patterns of the diagnostic panel were heterogeneous suggesting various different cell types expressing these genes. The fractions of CD3+, CD19+, CD44+ and CD25+ enriched cells were the fractions with highest disease specific gene expression differences. Most genes of the prognostic gene panel showed highest expression values in the fractions of CD14+ and CD25+ enriched cells indicating these genes to be mainly expressed by monocyte derived cells and activated immune cells. Moreover, in more than 200 EOC patients proliferation activity, measured by Ki67 expression, and tumor infiltrating CD8+, CD68+ and CD45+ cells were immunohistochemically analyzed and the prognostic values of these biological markers were assessed. A dramatically diminished overall survival for a small population of patients with no or very few Ki67+ tumor cells was revealed, presumably due to poor response to the chemotherapy. Furthermore, a high infiltration of CD45+ cells was associated with improved overall and progression-free survival. A dependency of the prognostic impact of CD8+ and CD45+ cells on to the debulking status was found. Similarly, a varying prognostic value of residual tumor according to the infiltration of CD8+ and CD45+ cells was revealed. In addition, in a small EOC patient cohort of 19 women a moderate correlation between the risk to die – according to the prognostic blood cell gene expression panel – and alternatively activated macrophages in the tumor tissue was revealed. This association indicates an interaction between blood circulating immune cells and tumor associated macrophages.

Autor*innen

Anna Bachmayr-Heyda

Haupttitel (Englisch)

Interactions between the peripheral and local immune system and tumor proliferation

Hauptuntertitel (Englisch)

clinical relevance for patients with epithelial ovarian cancer

Paralleltitel (Deutsch)

Interaktionen zwischen dem peripheren und lokalen Immunsystem und Tumorproliferation ; klinische Relevanz für Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom

Publikationsjahr

2012

Umfangsangabe

94 S. : Ill., graph. Darst.

Sprache

Englisch

Beurteiler*innen

Thomas Decker ,

Robert Zeillinger

Klassifikation

42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie

AC Nummer

AC10843111

Utheses ID

19371

Studienkennzahl

UA | 441 | | |

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