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Untersuchung verschiedener GABA(A)-Liganden am Tiermodell in Bezug auf Anxiolyse und Sedierung

Denise Luger

Art der Arbeit

Diplomarbeit

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Betreuer*in

Hering Steffen

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DOI

10.25365/thesis.21718

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-29878.15381.575453-5

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Abstracts

Abstract

(Deutsch)

γ-Aminobuttersäure (GABA) stellt den wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitter im zentralen Nervensystem (ZNS) von Säugetieren dar. Zahlreiche Krankheitsbilder, beispielsweise Epilepsie, Schlaf- oder Angststörungen, basieren auf einer Störung der GABAergen Neurotransmission. GABA Typ A (GABA(A)) Rezeptor-Modulatoren, allen voran Benzodiazepine, sind aufgrund guter anxiolytischer, hypnotischer und antiepileptischer Wirksamkeit zur Behandlung derartiger Erkrankungen geeignet. Benzodiazepine sind jedoch für eine langfristige Behandlung ungeeignet, da sie unerwünschte ZNS-Wirkungen hervorrufen und sich nach einiger Zeit eine Toleranz und Abhängigkeit entwickeln kann, weswegen schon seit längerem nach Alternativen gesucht wird. Im Rahmen dieser Diplomarbeit wurden sechs verschiedene Derivate eines anxiolytisch wirksamen Naturstoffs (VA), der kürzlich als β2/3-selektiver GABA(A)-Rezeptor-Modulator identifiziert wurde, auf ihre anxiolytische und sedierende Wirkung im Tiermodell getestet. Dazu wurde das Angstverhalten von c57Bl/6N Mäusen unter dem Einfluss der jeweiligen Derivate (jeweils 3 mg/kg Körpergewicht) mithilfe zweier verhaltenspharmakologischer Tests (Elevated Plus-Maze (EPM) und Light/Dark-Choice Test (LDT)) und einem automatischen Trackingsystem (VideoMot2 und ActiMot2) untersucht. Ziel der Arbeit war es, Derivate zu identifizieren, die sich vom Naturstoff VA durch eine noch bessere Wirkung unterscheiden. Drei der sechs Derivate (A, D, E) wirkten im EPM stärker anxiolytisch als VA. Derivat B wirkte nur im LDT stärker anxiolytisch als VA, dieser Effekt konnte im EPM jedoch nicht beobachtet werden. Derivat C bewirkte eine Anxiolyse im EPM, die mit jener des Naturstoffs vergleichbar ist. Einzig für Derivat F konnte im Rahmen der durchgeführten Arbeit keine anxiolytische Wirkung festgestellt werden. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Derivate des Naturstoffs VA anxiolytisch wirken und interessante Leitstrukturen für die Entwicklung neuer Arzneistoffe darstellen könnten. Zahlreiche weitere Untersuchungen werden zeigen, ob sie letztlich auch für die Therapie von Angststörungen beim Menschen geeignet sind.

Abstract

(Englisch)

γ-aminobutyric acid (GABA) is the most important inhibitory neurotransmitter in the mammalian central nervous system (CNS). Numerous clinical conditions, such as epilepsy, sleeping or anxiety disorders, are due to a disturbance of the GABAergic neurotransmission. GABA type A (GABA(A)) receptor modulators, especially benzodiazepines, display anxiolytic, sedative-hypnotic and antiepileptic effects and are therefore widely used in the treatment of these illnesses. Nevertheless benzodiazepines are not recommended for a long-term treatment, because they cause undesirable CNS side effects and additionally tolerance and dependency can occur. Due to these facts, much effort is put in the research for adequate alternatives. Within the scope of this thesis six derivatives of an anxiolytic natural compound (VA) which was recently identified as a β2/3-selective GABA(A) receptor modulator were examined for their anxiolytic and sedative effects in an animal model. Therefore, the anxiety-related behavior of c57Bl/6N mice after application of the respective derivatives (3 mg/kg bodyweight) was analysed in 2 behavioral tests (Elevated Plus-Maze (EPM) and Light/Dark-Choice Test (LDT)) by means of an automated tracking system (VideoMot2 and ActiMot2). The aim of this work was to identify derivatives which display stronger anxiolytic effects than the natural compound. Three of six derivatives (A, D, E) showed stronger anxiolytic properties than VA itself. Derivative B displayed a more pronounced anxiolytic effect compared to VA in the LDT, which could not be confirmed in the EPM test. Derivative C caused anxiolysis which is comparable to VA. Only derivative F did not induce anxiolytic effects. These results suggest that derivatives of the natural compound VA have anxiolytic properties and might represent interesting lead structures for novel drug development. Numerous further investigations will show whether they are suitable for the therapy of anxiety disorders in humans at the end.

Autor*innen

Denise Luger

Haupttitel (Deutsch)

Untersuchung verschiedener GABA(A)-Liganden am Tiermodell in Bezug auf Anxiolyse und Sedierung

Publikationsjahr

2012

Umfangsangabe

Sprache

Deutsch

Beurteiler*in

Hering Steffen

Klassifikationen

44 Medizin > 44.38 Pharmakologie ,

44 Medizin > 44.40 Pharmazie, Pharmazeutika

AC Nummer

AC09588076

Utheses ID

19410

Studienkennzahl

UA | 449 | | |

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