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Conserved pathways regulate cellular polarity

the role of Trim2 in axon specification

Eva Maria Riegler

Art der Arbeit

Diplomarbeit

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Betreuer*in

Erwin Heberle-Bors

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DOI

10.25365/thesis.2405

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-29341.08106.785565-0

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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Zelluläre Polarität ist eine grundlegende Funktion der unterschiedlichsten Zelltypen. Einerseits sind einzellige Organismen, wie die Hefe, dazu in der Lage eine polarisierte Morphologie zu etablieren. Andererseits machen dies auch vielzellige Organismen in ihren verschiedenen Zelltypen – wie zum Beispiel im Drosophila Neuroblasten und im Neuron eines Säugetieres. Obwohl die Zelltypen in den einzelnen Organismen große morphologische Unterschiede aufweisen, passiert der Aufbau der zellulären Polarität durch eine Reihe von konservierten Signalwegen. Ein wichtiger Signalkomplex, welcher diese Konserviertheit aufweist, ist der sogenannte „Par complex“ (partioning defective), der aus den Proteinen Par3, Par6 und der atypical Protein Kinase C (aPKC) besteht, und eine besondere Rolle in der asymmetrischen Zellteilung eines Drosophila Neuroblasten (Petronczky et al., 2001) und in der Etablierung von neuronaler Polarität im Neuron eines Säugetiers (Nishimura et al., 2004) spielt. Unlängst wurde gezeigt, dass dem Protein „Brain tumor“ (Brat), welches aufgrund seiner Proteinstruktur zur Familie der Trim (tripartite motif) Proteine zählt, eine Funktion in der asymmetrischen Teilung eines Neuroblasten, zueigen ist (Betschinger et al., 2006). Brat wird während der Zellteilung in eine der beiden Tochterzellen verteilt, welche sich daraufhin nur noch ein Mal teilt und sich in zwei Neuronen differenziert. Diese Tochterzelle (Ganglion Mother Cell, GMC) unterscheidet sich von der anderen, die weiterhin in der Lage ist, wie der Neuroblast, zu proliferieren. Brat hat drei homologe Proteine im Säugetier. Trim2, Trim3 und Trim32 sind ebenfalls Mitglieder der Trim Protein Familie und weisen eine zusätzliche NHL-Domäne auf. Trim32 wurde bereits eine Rolle in der Zellteilung von Maus Vorläuferzellen im Nervensystem zugewiesen. Trim32 wird wie Brat in eine der beiden Tochterzellen verteilt und ändert dort das Schicksal dieser Zelle, die zu einer differenzierenden Zelle wird. Trim32 funktioniert in Maus also wie Brat in Drosophila (Betschinger et al., 2006 and Schwamborn et al., 2008). Diese Entdeckung zeigt ein weiteres Protein, welches konserviert zelluläre Polarität reguliert. In dieser Diplomarbeit geht es um ein weiteres Mitglied der Trim-NHL Familie, nämlich um Trim2. Dies könnte aufgrund seiner Trim32-ähnlichen Proteinstruktur ebenfalls die konservierte Polarität-regulierende Funktion aufweisen. Die Wirkungsweise von Trim2 wurde in Neuronen untersucht. Ein Neuron zeigt eine eindeutig andere Morphologie als eine sich teilende Zelle. Ein Neuron hat ein Axon und mehrere kürzere Dendriten. Beide Kompartimente werden unterschiedliche Eigenschaften zugeteilt, um die Kommunikation mit anderen Zellen zu erleichtern. Durch Überexpression und den Verlust des Proteins Trim2 (knock-down und knock-out) wurde in-vitro anhand von hippocampalen Neuronen gezeigt, dass Trim2 eine Rolle bei der Etablierung des Axons hat. Der Großteil der Neuronen, die nicht mehr in der Lage waren Trim2 zu exprimieren, schafften es nicht die Symmetrie durch Etablierung des Axons zu brechen. Nachdem dieser Phänotyp gesehen wurde, wurde ebenfalls versucht den molekularen Mechanismus zu finden nach dem Trim2 funktioniert. Da Trim-NHL Proteine in Drosophila und Säugetieren kürzlich als Regulatoren von microRNAs (miRs) gezeigt wurden (Neumueller et al., 2008; Schwamborn et al., 2008), wurde versucht Trim2 eine regulatorische Funktion von Hirn-spezifischen miRs, welche bereits in der Etablierung von neuronaler Polarität nachgewiesen wurden (Schratt et al., 2006) zuzuweisen.

Abstract

(Englisch)

Cellular polarity is a basic feature of diverse cell types in unicellular and multicellular organisms, ranging from bacterial cells and Drosophila neural progenitor cells (neuroblasts) to mammalian neurons. Despite the great diversity in the morphology of all the polarized cell types in different organisms, the establishment of cellular polarity is regulated by conserved pathways. For example, the Par complex (partitioning defective protein), consistent of the proteins Par3, Par6 and atypical Protein Kinase C (aPKC), plays an essential role in asymmetric cell division of Drosophila neuroblasts (Petronczky et al., 2001) and the establishment of polarity in mammalian neurons (Nishimura et al., 2004). Recently, the Trim-protein Brain tumor (Brat) has been identified to be asymmetrically segregated in dividing neuroblasts of the Drosophila central nervous system (Betschinger et al., 2006). Brat is inherited by one of the two daughter cells and thereby it is specifying the fate of this daughter cell to become the ganglion mother cell (GMC), which divides only once more to differentiate into two post-mitotic neurons. Interestingly, Brat has three mammalian homologues, which are members of the tripartite motif family (TRIM-NHL). Trim2, Trim3 and Trim32 show a similar protein structure as Brat. Strikingly, one of the three homologues – Trim32 – is shown to be involved in cell fate determination of mouse neural progenitor cells, due to its asymmetric segregation in one of the two daughter cells. As the Trim32-inheriting daughter cell generates differentiating progenitors, Trim32 retains the same function in the mouse as Brat in Drosophila (Betschinger et al., 2006 and Schwamborn et al., 2008). Therefore both proteins are part of conserved mechanisms, regulating cellular polarity. This thesis is about Trim-NHL proteins and their role in neuronal polarity with a focus on one of the mammalian homologues of Brat, namely on Trim2. Compared to a dividing cell, a post-mitotic neuron shows a different morphology with a long axon and several short dendrites. Both compartments acquire specific characteristics that enable neurons to transmit electrical signals. Rather with gain-and loss of function in-vitro studies of Trim2 in cultured primary neurons from the developing mouse hippocampus, results indicate a role of Trim2 in the establishment of the axon. Furthermore hippocampal neurons of Trim2 knock-out mice also show a defect in axon specification. This interesting phenotype leads to the question concerning the molecular mechanism underlying Trim2 function. As Trim-NHL proteins are shown to work as miRNA regulators in Drosophila and mouse (Neumueller et al., 2008; Schwamborn et al., 2008), it is likely that Trim2 is able to control brain-specific miRNAs, known to be involved in the establishment of neuronal polarity (Schratt et al., 2006).

Autor*innen

Eva Maria Riegler

Haupttitel (Englisch)

Conserved pathways regulate cellular polarity

Hauptuntertitel (Englisch)

the role of Trim2 in axon specification

Paralleltitel (Deutsch)

Konservierte Wege regulieren zelluläre Polarität ; die Rolle von Trim2 in der Axon Spezifikation

Publikationsjahr

2008

Umfangsangabe

69 S. : Ill., graph. Darst.

Sprache

Englisch

Beurteiler*in

Erwin Heberle-Bors

Klassifikationen

42 Biologie > 42.15 Zellbiologie ,

42 Biologie > 42.23 Entwicklungsbiologie

AC Nummer

AC07952066

Utheses ID

2050

Studienkennzahl

UA | 441 | | |

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Schlagwörter