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Function of tec family kinases in the innate immmune response to fungal pathogens
Florian Zwolanek
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Karl Kuchler
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29357.29874.949854-4
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Der human-pathogene Pilz Candida albicans (Ca) ist momentan der vierthäufigste Kankenhauskeim. Systemische Infektionen mit Candida albicans zeigen eine Mortalitätsrate von etwa 40%. Unterschiedliche Risikofaktoren tragen zur Infekton bei: sowohl basale Krankheiten (etwa HIV) als auch ein geschwächtes Immunsystem. Eine wichtige Gruppe intrazellulärer Signal-Kinasen stellen die nicht rezeptor-assoziierten Tyrosinkinasen der Tec Familie (Bmx, Btk, Itk, Rlk und Tec) dar. Mitglieder diese Familie werden hauptsächlich in Zellen des Hämatopoetischen-Systems exprimiert, somit auch in Zellen des angeborenen Immunsystems (Monozyten/Makrophagen, Dendritische Zellen, etc.). Der Verlust von oder Mutationen in Kinasen der Tec Familie verursachen unterschiedlichste Immundeffekte bei Mensch und Maus, unter anderem Störungen in B-Zell und T-Zell Funktion. Interessanterweise ist über die genaue Rolle dieser Kinasen in Zellen des angeborenen Immunsystems sehr wenig bekannt und über eine etwaige Rolle der Kinasen während Pilzinfektionen ist bis zum heutigen Tag nichts berichtet worden.
Diese Arbeit berichtet zum ersten Mal über eine zelltyp-spezifische Rolle der Tec Kinasen in Infektionen mit Ca. Tec Kinasen-defiziente primäre Makrophagen aus dem Knochenmark zeigen bei Infektionen mit Candida spp. eine reduzierte Produktion von reaktiven Sauerstoff Molekülen (ROS), reduzierte Produktion von inflammatorischen Zytokinen und eine erhöhte Überlebensrate von Ca. Im Gegensatz dazu zeigen Tec Kinasen-defiziente primäre Dendritische Zellen ein verändertes Zytokin-Profil, welches große Bedeutung bei der Polarisierung von naiven T Zellen haben könnte und damit möglicherweise den Infektionsverlauf beeinflusst.
Erste in vivo Versuche mit Tec Kinasen-defizienten Mäusen zeigten außerdem eine deutlich verbesserte Überlebensrate von Tec -/- Mäusen, veränderte Keimzahlen an Ca und eine mögliche Induktion einer starken tolerogenen Immunantwort.
Abstract
(Englisch)
The human fungal pathogen Candida albicans (Ca) represents the 4th-most frequent cause of nosocomial bloodstream infections causing mortality rates of about 40%. Different risk factors contribute and facilitate infections with Ca: basal diseases (like HIV), as well as impaired immunity.
One group of intracelullar signaling molecules involved in this process is the Tec kinase family of non-receptor tyrosine kinases (Bmx, Btk, Itk, Rlk and Tec), which are preferentially expressed in cells of the haematopoietic system, including innate immune cells (monocytes/macrophages, dendritic cells e.g.). Deficiencies in Tec family kinases cause several immunological defects in humans and mice, including defects in B cell and T cell function. However, very little is known about the role and function of Tec family kinases in innate immune cells and nothing is known about their possible role in fungal-host interactions.
Here, we show that mouse innate immune cells of Tec kinase-deficient mice show cell type-specific changes in the immune response to Candida. Primary bone marrow-derived macrophages from Tec kinase knock-out mice exhibit reduced Ca killing capacity, diminished production of inflammatory cytokines and reactive oxygen species (ROS) upon infection with Candida. In contrast, bone marrow-derived myeloid dendritic cells show changes in the cytokine response, possibly altering T cell polarization which in turn influences the outcome for the host.
Moreover, in vivo experiments in a mouse model of disseminated candidiasis revealed improved survival of Tec-/- mice. Fungal burdens in kidneys are altered and implicate a preferential induction of a tolerogenic immune response to Candida albicans.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Tec kinase family innate immunity immune cells fungal pathogen Candida infection
Schlagwörter
(Deutsch)
Tec Kinasen Familie angeborene Immunität Immunzellen Pilz-Pathogen Candida Infektion
Autor*innen
Florian Zwolanek
Haupttitel (Englisch)
Function of tec family kinases in the innate immmune response to fungal pathogens
Paralleltitel (Deutsch)
Funktion der Mitglieder der Tec Kinase-Familie in Zellen der angeborenen Immunität bei Infektionen mit Pilz-Pathogenen
Publikationsjahr
2011
Umfangsangabe
92 S. : graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Karl Kuchler
Klassifikationen
42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie ,
42 Biologie > 42.30 Mikrobiologie
AC Nummer
AC10663475
Utheses ID
21113
Studienkennzahl
UA | 490 | | |