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Modulation of the endothelial nitric oxide synthase system by natural compounds

Angela Ladurner

Art der Arbeit

Dissertation

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Betreuer*in

Verena Dirsch

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DOI

10.25365/thesis.24178

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-30294.48889.985864-6

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Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Das Endothelium is ein wichtiger Regulator für das Aufrechterhalten der vaskulären Homeostase. Es erhält das Gleichgewicht zwischen Vasodilation und Vasokonstriktion, Hemmung und Stimulierung der Proliferation und Migration glatter Muskelzellen, sowie Thrombogenese und Fibrinolyse. Ist diese Balance gestört, spricht man von endothelialer Dysfunktion, welche ein Schlüsselereignis in der Entstehung von Atherosklerose, die den meisten kardiovaskulären Erkrankungen zu Grunde liegt, ist. Das Hauptcharakteristikum endothelialer Dysfunktion ist eine verminderte Endothelium-abhängige Vasodilation auf Grund einer reduzierten Aktivität der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) oder ihres Syntheseproduktes, Stickstoffmonoxid (NO). Für einige Naturstoffe, die in der Nahrung oder Phytopharmaka enthalten sind, wurde eine modulierende Wirkung auf die eNOS gezeigt. Die Identifizierung von bisher unbekannten, eNOS aktivierenden Naturstoffen und die Aufklärung ihres Wirkungsmechanismus stellt eine wertvolle Information für zukünftige therapeutische Anwendungen dar. In dieser Arbeit wurden zwei ausgewählte Substanzen auf ihre Wirkungsweise im Bezug auf eNOS Aktivität untersucht. Frühere Studien zeigten, dass Ascorbate (Vitamin C) den essentiellen eNOS Kofaktor Tetrahydrobiopterin (BH4) nach Langzeitstimulierung stabilisiert und regeneriert. Zusätzlich waren Infusionen von Ascorbate in der Lage, sehr schnell die Endothelium bedingte Vasodilation bei Patienten mit verschiedenen kardiovaskulären Krankheiten zu erhöhen. Hier konnten wir zeigen, dass dieser schnelle Effekt von Ascorbate unabhängig von der Stabilisierung von BH4 ist. Stattdessen scheint Ascorbate schnell die Protein Phosphatase 2A (PP2A) zu inhibieren und anschließend aktivierende AMP-aktivierte Protein Kinase (AMPK) und eNOS Phosphorylierungsmuster zu verstärken. Mehrere Lignane, die aus den Wurzeln der entzündungshemmenden Pflanze Krameria lappacea isoliert wurden, wurden auf eine mögliche eNOS aktivierende oder NO erhöhende Wirkung untersucht. Unter den untersuchten Lignanen war nur DPPB (2-(2,4-dihydroxyphenyl)-5-(E)-propenylbenzofuran) in der Lage, die NO Freisetzung zu steigern. Wir konnten zeigen, dass DPPB die eNOS Aktivität durch Steigern des intrazellulären Ca2+ Levels und Ca2+/CaM-abhängige Kinase Kinase β (CaMKKβ) und AMPK Signaltransduktion erhöht.

Abstract

(Englisch)

The endothelium serves as a main regulator of vascular homeostasis by maintaining the balance between vasodilation and vasoconstriction, inhibition and stimulation of smooth muscle cell proliferation and migration, and thrombogenesis and fibrinolysis. Disruption of this balance is generally referred to as endothelial dysfunction, which is a key event in the development of atherosclerosis, the main pathology underlying cardiovascular diseases. A dysfunctional endothelium is mainly characterized by reduced endothelium-dependent vasodilation due to impaired endothelial nitric oxide synthase (eNOS) activity or decreased availability of its synthesis product, nitric oxide (NO). Several natural products, found in the daily diet or in phytomedical preparations, have previously been discussed as modulators of eNOS function. Identification of so far unknown natural products, influencing NO availability and the elucidation of their mechanism of action provide valuable information for possible future therapeutic applications. In this work we investigated the molecular mechanism underlying an increased eNOS activity elicited by two selected compounds, ascorbate and DPPB (2-(2,4-dihydroxyphenyl)-5-(E)-propenylbenzofuran). Previous studies have shown that ascorbate (vitamin C) can stabilize and regenerate the essential eNOS cofactor tetrahydrobiopterin (BH4) after long-term treatment, thereby preventing the uncoupling of eNOS. Additionally, infusions of ascorbate were able to rapidly increase endothelium-dependent vasodilation in patients with different pathological conditions. In this study we found that the fast effect of ascorbate on eNOS activity is independent on BH4 stabilization. Instead, ascorbate was shown to rapidly enhance eNOS activity by inhibition of protein phosphatase 2A (PP2A), followed by an increase in activating AMP-activated protein kinase (AMPK) and eNOS phosphorylation patterns. Several lignans isolated from the roots of the anti-inflammatory medicinal plant Krameria lappacea were investigated for their influence on eNOS activity and endothelial NO release. Among these compounds only DPPB was able to increase endothelial NO release. We could show that DPPB increases eNOS activity via raising intracellular Ca2+ levels and increasing the Ca2+/CaM-dependent kinase kinase β (CaMKKβ) and AMPK signaling.

Autor*innen

Angela Ladurner

Haupttitel (Englisch)

Modulation of the endothelial nitric oxide synthase system by natural compounds

Paralleltitel (Deutsch)

Modulation des endothelialen Stickstoffmonoxid-Systems durch Naturstoffe

Publikationsjahr

2012

Umfangsangabe

148 S. : Ill., graph. Darst.

Sprache

Englisch

Beurteiler*in

Verena Dirsch

Klassifikationen

42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie ,

42 Biologie > 42.15 Zellbiologie

AC Nummer

AC11009336

Utheses ID

21623

Studienkennzahl

UA | 091 | 490 | |

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