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Computational analyses of transcription factor binding across species and tissues

Anais Bardet

Art der Arbeit

Dissertation

Universität

Universität Wien

Fakultät

Zentrum für Molekulare Biologie

Betreuer*in

Florian Raible

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URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-29241.75155.458753-3

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Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Ein einflussreicher Faktor für die Entwicklung von Organismen ist die komplexe und spezifische Regulation der Genexpression. Transkriptionsfaktoren (TF) steuern Genregulation indem sie an Enhancer, regulative Sequenzen in der DNA, binden können und dort in flexiblen Kombinationen entwicklungs- und gewebsspezifische Transkription auslösen. In der vergleichenden Genomik, können mithilfe von Sequenzkonservierung und TF Motifsuche, Unterschiede und Gemeinsamkeiten in funktionellen Elementen gefunden. Während meines Doktorats habe ich das Ausmaß der Konservierung experimentell ermittelter TF-Bindungsstellen für den TF Twist im Genom sechs Drosophila Spezies untersucht. Der untersuchte TF ist hochkonserviert und mitverantwortlich für die Entwicklung des Mesoderms in frühen Embryos. Um TFBindungsstellen in unterschiedlichen Bedingung zu vergleichen habe ich eine computergestützte Methode entwickelt, welche TF-Bindungsstellen mit hoher Genauigkeit identifizieren kann. Die Analyse zeigt, dass die Bindungslandschaft von Twist zwischen den Drosophila Spezies hochkonserviert ist. Dieses Ergebnis ist überraschend da es im Kontrast zu publizierten Studien über die Variabilität von TF-Bindungsstellen in Vertebraten und in Hefen steht. Des Weiteren haben wir festgestellt, dass das Binden von Twist von den Sequenzmotiven für Twist und seinen Partner TF abhängt. Um festzustellen ob Abhängigkeiten zwischen TF zu unterschiedlichen Bedingungen bestehen, habe ich die gewebespezifischen TF Clock und Cycle, welche für den circadianen Rhythmus in Tieren verantwortlich sind, untersucht. Das Ergebnis zeigt, dass in erwachsenen Fliegen Clock und Cycle gemeinsam sowohl in Köpfen als auch Körpern binden und dass die Bindung an „körperspezifischen Stellen“ durch eine Kombination der beiden TF, Clock und Cycle, als auch dem TF Serpent entsteht. Das Verständnis wie Kombinationen von TF abhängig von Konditionen an die DNA binden und dadurch die Genexpression regulieren, ist ein wichtiger Schritt in der Aufklärung des regulatorischen Codes.

Abstract

(Englisch)

One of the main determinants of development is the complex and specific regulation of gene expression. This is mediated through the binding of transcription factors to genomic DNA at specific regulatory sequences called enhancers. Combinations of transcription factors binding to enhancers can activate transcription in a condition specific manner such as in different cell-types or developmental time points. Comparative genomics has been widely used to identify divergence and conservation of enhancers using sequence conservation and transcription factor motif occurrences. During my PhD, I have assessed the conservation of experimentally determined transcription factor binding sites across Drosophila species for the highly conserved transcription factor Twist, which is involved in mesoderm development in the early embryo. For this purpose, I have developed a computational pipeline for the comparison of transcription factor binding sites across conditions as well as a method to identify transcription factor binding sites at high resolution. We found that the binding landscape of Twist is highly conserved across six Drosophila species, which was surprising given recent studies about the variation of transcription factor binding events among vertebrates and among yeasts. Furthermore, we observed that Twist binding is dependent on sequence motifs for Twist and partner transcription factors. To determine if the dependence on other transcription factors holds true in different contexts, I have investigated the sequence determinants of tissue-specific binding of the transcription factors Clock and Cycle responsible for circadian rhythms in animal bodies. We found that Clock and Cycle bind together in heads and bodies of adult flies and that their binding at body-specific sites are defined by the sequence motif of the transcription factor Serpent. Understanding how combinations of TFs bind to DNA in a condition specific manner to regulate gene expression is a stepping-stone towards the elucidation of a regulatory code.

Autor*innen

Anais Bardet

Haupttitel (Englisch)

Computational analyses of transcription factor binding across species and tissues

Paralleltitel (Deutsch)

Computergestützte Analysen von Transkriptionsfaktoren Bindungen in Spezies und Geweben

Publikationsjahr

2012

Umfangsangabe

Getr. Zählg. : Ill., graph. Darst.

Sprache

Englisch

Beurteiler*innen

Florian Raible ,

Eileen Furlong

Klassifikationen

42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie ,

42 Biologie > 42.20 Genetik ,

42 Biologie > 42.21 Evolution ,

42 Biologie > 42.23 Entwicklungsbiologie ,

54 Informatik > 54.00 Informatik: Allgemeines

AC Nummer

AC10728117

Utheses ID

21654

Studienkennzahl

UA | 091 | 490 | |

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