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The role of IDO induced tryptophan depletion and kynurenine accumulation in inhibition of translation initiation and apoptotic decline in activated human T-cells
Barbara Dillinger
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Betreuer*in
Thomas Decker
DOI
10.25365/thesis.24282
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30126.24188.695162-2
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) katalysiert die Umsetzung von Tryptophan zu Tryptophanmetaboliten. Dieser Prozess führt zur Erschöpfung dieser essentiellen Aminosäure in der direkten Umgebung der T Zellen.
In Mäusen wurde gezeigt, dass Tryptophanabbau durch IDO den „Integrated Stress Response“ auslöst und somit als molekularer Mechanismus für die IDO vermittelte Immunsuppression fungiert.
Ziel dieser Arbeit war, die Effekte von IDO im besonderen Bezug auf den GCN2 Signalweg zu erforschen und infolgedessen auch den Einfluss von Tryptophanmangel resultierend aus der Aktivierung des GCN2 Signalweges auf die Proliferation von humanen T Zellen zu ergründen.
Unsere Resultate haben bestätigt, dass die Ursache für eine inhibierte T Zellproliferation im humanen System durch Tryptophanmangel hervorgerufen wird. Obwohl primäre humane T Zellen durch hohe CD25 Zelloberflächen Expression im Stande sind, auf Aktivierung zu reagieren, sind sie in ihrer Proliferation gehemmt. Neben dieser Inhibierung durch Tryptophanmangel wurde zusätzlich noch ein erhöhter Anteil an apoptotischen Zellen verzeichnet.
Weiters verdeutlichten unsere Daten, dass der „Integrated Stress Response“, im Vergleich zum murinen System, in primären humanen T Zellen nicht durch Tryptophanmangel hervorgerufen wird.
Darüber hinaus wurde Autophagie, ein alternativer, durch Stress induzierter Signalweg, nicht durch Tryptophanentzug induziert.
Dahingegen wurde der mTOR Signalweg durch erhöhten Stress, wie zum Beispiel Tryptophanmangel und längere Kultivierung im Medium, in primären humanen T Lymphocyten aktiviert
Zusammenfassend haben die Ergebnisse dieses Projektes gezeigt, dass der „Integrated Stress Response“ und Autophagie Signalweg in primären humanen T Zellen offenbar keine Rolle in Bezug auf die zelluläre Antwort, bedingt durch Tryptophanmangel, spielt. Nichtsdestotrotz könnten der mTOR Signalweg und erhöhte Apoptose, hervorgerufen durch IDO spezifischen Tryptophanentzug, eine wichtige Bedeutung hinsichtlich der T Zellinhibierung darstellen.
Abstract
(Englisch)
Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) is responsible for the catalysis of tryptophan to tryptophan metabolites, which triggers a depletion of this essential amino acid and kynurenine accumulation in the microenvironment of T cells.
Tryptophan depletion through IDO was suggested as a molecular mechanism of IDO mediated immunosuppression and was also shown to activate the integrated stress response (ISR) via the GCN2 pathway in mice. This thesis aims to explore whether the effects of IDO on the GCN2 pathway are valid also in primary human T-cells, and whether the activation of the GCN2 pathway is associated with the impaired proliferative capacity in primary human T cells upon sensing tryptophan deprivation.
Our findings first confirmed that tryptophan deprivation accounts for the inhibition of proliferation in human T-lymphocytes. Although human primary T cells are able to respond to an activation stimulus by highly expressed CD25 cell surface molecules, proliferation is inhibited. T cell inhibition associated with tryptophan deprivation was accompanied by an increased susceptibility to apoptosis.
Furthermore our data clearly indicated that, in contrast to the murine system, the integrated stress response was not induced upon tryptophan deprivation in primary human T-cells. Moreover, autophagy, an alternative stress related pathway, was not induced upon tryptophan withdrawal in the primary human system. Yet, the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway was inducible upon exposing primary human T lymphocytes to enforced stress (tryptophan exhaustion, prolonged cell culture).
In conclusion, in primary human T cells, the initiation of the ISR and autophagy pathway apparently do not contribute to the cellular adaption to tryptophan deprivation. However, the mTOR pathway and increased apoptotic susceptibility may account for the T cell inhibitory effects evoked by IDO activity.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Human primary T-cells Tryptophan starvation GCN2 Tolerance
Schlagwörter
(Deutsch)
Humane primäre T-Zellen Tryptophanmangel GCN2 Toleranz
Autor*innen
Barbara Dillinger
Haupttitel (Englisch)
The role of IDO induced tryptophan depletion and kynurenine accumulation in inhibition of translation initiation and apoptotic decline in activated human T-cells
Paralleltitel (Deutsch)
Die Rolle von IDO induziertem Tryptophanmangel und Kynurenin Anhäufung bei der Inhibierung der Translationsinitiation und apoptotischem Anstieg von aktivierten humanen T-Zellen
Publikationsjahr
2012
Umfangsangabe
152 S.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Thomas Decker
Klassifikationen
30 Naturwissenschaften allgemein > 30.00 Naturwissenschaften allgemein: Allgemeines ,
44 Medizin > 44.45 Immunologie
AC Nummer
AC11068652
Utheses ID
21706
Studienkennzahl
UA | 066 | 834 | |